胡大一，郭艺芳

专题评论

客观认识2013 ACC/AHA降胆固醇治疗指南对我国临床实践的影响

胡大一，郭艺芳

2013 美国心脏病学院/美国心/脏协会（ACC/AHA）降胆固醇治疗指南颁布后，在国际上引起广泛关注。与上一版指南以及当前其他学术机构所颁布的相关指南相比，这一新指南在降胆固醇治疗理念以及具体的推荐建议方面均有诸多更新。如何对待这一新指南，在我国临床实践中如何合理的防治血脂异常并降低心血管风险，是我们需要正确认识的问题。本文将简要介绍ACC/ AHA新指南的基本内容，并针对该指南对于我国临床实践的影响进行解读与分析。

胆固醇；他汀；血脂异常；指南

新近，美国心脏病学院（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了2013降胆固醇治疗降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南[1]。与既往指南相比，新指南在降胆固醇治疗的基本思路与具体举措方面做了较大更改。指南发表后，一直参与指南制定讨论的美国脂质学会发表声明退出该指南的制定工作，认为其存在重要缺陷，仅可作为供进一步讨论和修改的起点与焦点。

1 新指南要点

1.1已证实可通过他汀治疗获益的人群：①确诊ASCVD者；②原发性低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升 高 ≥190 mg/dl (≥4.9 mmol/L)；③40～75岁、LDL-C为70～189 mg/dl (1.8～4.9 mmol/L)的糖尿病患者；④无ASCVD与糖尿病，但其10年ASCVD风险≥7.5%者。指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用。

1.2不同种类与剂量他汀的降胆固醇作用强度：指南对不同种类与剂量他汀类药物的建议如下：高强度他汀类药物治疗通常可使平均LDL-C水平较用药前下降50%以上；中等强度他汀类药物治疗通常可使平均LDL-C水平较用药前下降30%～50%。LDL-C水平及下降百分比仅仅用来评估药物疗效及依从性（Ⅱa B）。当患者ASCVD风险较高，且他汀类药物已用至最大强度仍未取得预期疗效时，可在权衡利弊、确认获益大于风险时加用非他汀类调脂药物。对于具有他汀类药物应用指征但无法耐受他汀类药物治疗者，可在谨慎评估前提下应用非他汀类调脂药物（Ⅱa B）。表1

表1 不同剂量他汀类药物的降胆固醇幅度

1.3不再设定降胆固醇治疗的目标值：新指南认为目前没有证据支持为不同人群制定相应的LDL-C和/或非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）治疗目标。在ASCVD常规预防措施中，对最可能获益人群应用适当强度的他汀类药物治疗可降低ASCVD风险。非他汀类药物治疗的获益/风险比尚待明确。

1.4重视药物治疗的安全性：多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性问题。指南强调重视他汀类药物不良反应，并为包括肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。

1.5ASCVD患者二级预防：临床已诊断ASCVD的患者，若年龄≤75岁，且无用药禁忌，无论性别，均应启动并长期服用大剂量他汀类药物治疗（ⅠA）。若患者不能耐受强效他汀类药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应，可尝试中等强度他汀类药物治疗（ⅠA）。对于75岁以上的老年患者，启动强效或中效他汀类药物治疗时需权衡心血管获益与药物不良反应风险、药物之间相互作用、患者依从性（Ⅱa B）。

1.6年龄≥21岁、LDL-C ≥4.9 mmol/L患者的一级预防：LDL-C ≥4.9 mmol/L或甘油三酯（TG）≥5.6 mmol/L的患者需除外继发性高脂血症（ⅠB）。年龄≥21岁、LDL-C ≥4.9 mmol/L的患者不需评估10年ASCVD风险（ⅠB），如无禁忌需启动强效他汀类药物治疗。若患者不能耐受，则可使用所能耐受的最大强度他汀类药物治疗，使LDL-C水平至少下降50%（Ⅱa B）。若应用最大强度他汀类药物的情况下血脂仍无法达标，则在充分考虑降低ASCVD风险与获益、不良反应、药物之间相互作用及患者依从性后加用非他汀类药物类降脂药物强化降脂治疗（Ⅱb C）。

1.7LDL-C 在1.8～4.9 mmol/L糖尿病患者的一级预防：年龄在40～75岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗（ⅠA）。评估10年ASCVD风险≥7.5%时则要增加他汀类药物治疗强度（Ⅱa B）。而对于年龄＜40岁或＞75岁的糖尿病患者，在决定服药初始剂量、维持剂量或治疗强度时应综合考虑潜在ASCVD获益、药物不良反应、药物之间相互作用及患者依从性（Ⅱa C）。

1.8LDL-C在1.8～4.9 mmol/L非糖尿病患者的一级预防：对临床未确诊ASCVD且LDL-C在1.8～4.9 mmol/L的患者需评估其10年ASCVD风险，以便指导他汀类药物治疗强度（ⅠB）。患者年龄在40～75岁之间，若10年ASCVD风险≥7.5%，需用中到高强度的他汀类药物治疗（ⅠA）。若10年ASCVD风险＜7.5%，则中等强度他汀类药物治疗即可（Ⅱa B）。启动他汀类药物治疗之前，医生与患者之间应充分沟通，尤其是不在上述4组患者之内的LDL-C＜4.9 mmol/L者或经定量风险评估后风险较大时（Ⅱb C），医生应向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益、药物不良反应、药物之间相互作用，了解患者的治疗意向（Ⅱa C）。

1.9应用他汀类药物治疗发生不良反应的高危人群：存在严重并发症或并存多种疾病（特别是肝功能或肾功能受损）；既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史；无法解释的谷氨酸转氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍；同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。对于年龄＞75岁的患者，应将强效他汀类药物治疗降低为中效他汀类药物治疗方案。对于亚裔患者或既往有出血性脑卒中病史者，选择强效他汀类药物治疗时亦应更加谨慎（ⅠB）。

2 指南解读及其对我国临床实践的影响

多年以来，美国的降脂治疗指南一直是世界各国血脂异常干预策略的风向标。因此，客观认识本次新修订的指南对于我国临床实践的影响至关重要。在此方面，有以下几个方面亟待阐明：

2.1指南/建议基于证据，证据来源于什么？ACC/ AHA指南的证据只限于设计科学质控良好的随机临床试验（RCT），排除了流行病学研究、人类遗传学研究等一切其他研究。相比之下，国际动脉粥样硬化协会和美国脂质学会的意见更为客观：虽然RCT的证据在循证医学评价体系被认为级别最高，但不能排除流行病学研究和人类遗传学研究的重要成果。在国际不同学术机构制定关于重大疾病预防控制指南建议中都给予后者以充分重视。中国先前的血脂异常干预指南的证据主要来自中国流行病学研究而非RCT。完全依据单一RCT的证据难以保证指南的全面代表性。

国际动脉粥样硬化协会的建议明确指出RCT的局限：①主要局限于药物研究，很少涉及生活方式和行为；②RCT有严格入选和排除标准，代表性局限。研究中大多排除了≥75岁老人、肾功能不全、肝功能损害、心功能不全、青年人群、女性的代表性不足。并且ACC/AHA指南所引RCT中除极个别日本的研究外，全部来自欧美国家的白人和黑人，因此ACC/AHA指南也明确声明，这部指南仅适用于美国的白人与黑人男女性，不适用于美国定居的亚裔。③RCT的绝大多数由制药企业赞助，主要目的是药品上市，并非解决临床问题。BMI最近有文章指出，结束5年后的RCT 30%未发表，大多为企业支持的阴性试验。

譬如，如何看待ACC/AHA指南推荐首选阿托伐他汀最大剂量用于所有高风险患者的建议？以4S研究为代表的5个关于他汀对ASCVD二级和一级预防的RCT用常规剂量的辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀，与安慰剂对照，随访5年左右，结果一致显示，他汀常规剂量可降低总死亡率、致命非致命心肌梗死、致命非致命卒中，减少心血管死亡与不必要的血管重建（经皮冠状动脉介入治疗/冠状动脉旁路移植术），而且安全性良好。这些RCT结束后，继续追踪随访10～20年长期结果，预后持续改善，安全性好。阿托伐他汀是降LDL-C更强的他汀，但它问世时，无论从科学还是伦理上，很难或不允许再在类似研究中设计安慰剂对照，对照组只能用他自身或其他他汀的常规剂量。研究者的兴趣与药企的市场追求共同指向设计更强降胆固醇更大获益的假说。但阿托伐他汀与所有他汀一样，在降胆固醇力度上不可能突破“6%法则”瓶颈。分析所有他汀的RCT，要想实现主要预后终点的优势性疗效差别，两组间LDL-C的差别需接近20%。因此，阿托伐他汀的RCT只有一条出路--用最大剂量80 mg/d与最小剂量10 mg/d或对等剂量的普伐他汀对比，剂量翻三倍，LDL-C下降的差别约18%，靠近20%。而在IDEAL中，阿托伐他汀的80 mg/d（13%患者用40 mg/d），对比的是辛伐他汀20～40 mg/d时，这两组的LDL-C差别已无法接近20%，以阴性结果告终，而且强化降脂与常规剂量对比都无总死亡率的下降。一般而言，RCT在设计上不得不用固定剂量，甚至两个极端剂量，来探索一种的大的走向与趋势，而临床上只能面对不同的患者，很难或不可能开始就对每人用固定的RCT上证实的最大剂量。实际上，在ACC/AHA指南中，在大剂量阿托伐他汀中所列括号中40 mg剂量以及在中等强度降脂阿托伐他汀剂量的括号中列出20 mg剂量同样缺乏充分证据，因为现有RCT只对80 mg和10 mg剂量的疗效进行了探讨。

单一依据RCT，排除流行病学与人类遗传学研究的结果，必然过分强调甚至夸大药物干预，忽视生活方式/行为治疗。因此，ACC/AHA指南全面否定植物甾醇作用，而在ASCVD的一级预防人群中仅推荐他汀，甚至大剂量他汀的使用。而国际动脉粥样硬化协会在ASCVD一级预防中强调终身风险分层，强调生活方式治疗是一级预防的基石，对使用他汀为主的药物采取谨慎态度。

2.2干预胆固醇，预防ASCVD，还要不要设置干预目标？ACC/AHA指南明确摒弃了任何目标，既无LDL-C或Non-HDL-C的目标，同时也明确声明LDL-C下降30%或50%也非治疗目标。有证据的只有三个不同强度的他汀类药物剂量。指南认为所有RCT的设计都不涉及目标，因此，就应取消目标。只要设定4个风险人群3个强度他汀剂量，对号入座即可。我高度赞同美国脂质学会的意见，根据危险分层设定LDL-C或Non-HDH-C干预目标在临床多年使用，为广大临床医生熟悉接受和医疗实践，目标的提出基于结果高度一致的流行病学研究和RCT数据分析和人类基因学研究，并非没有证据。

2.3关于最大强度最大剂量他汀：瑞舒伐他汀40 mg剂量在中国与日本未获批准。在中国的患者中推广阿托伐他汀80 mg剂量不可行。①无必要：中国ASCVD的总体人群风险明显低于美国的黑人与白人；中国患者，包括急性冠状动脉综合征和糖尿病患者用药前的基线胆固醇水平明显低于美国的黑人与白人，中国患者中80%基线LDL-C≤3.4 mmol/L，中国没有阿托伐他汀40～80 mg的安全性数据。②不安全：肝酶明显增高、肌痛/肌病、新发糖尿病等他汀不良反应均有剂量相关现象。ACC/AHA指南也提出，LDL-C ＜1.0 mmol/L要减他汀剂量。LDL-C基线水平不高，甚至偏低的急性冠状动脉综合征在我国不少见，起始就用80 mg阿托伐他汀很不可取。在HPS2中各入选1万多例中国大陆患者和欧洲患者，固定剂量的辛伐他汀40 mg基础上，中国患者大多（74%）无需加用依折麦布即可实现LDL-C达标，而欧洲患者更多需加依折麦布，表明中国患者达标所需药物强度小于欧洲人。更应关注的是，同样他汀剂量，中国患者的不良反应为欧洲患者的10倍，程度也更为严重。③成本/效益不合理：美国的80 mg与10 mg阿托伐他汀价格相同，中国患者如服4片20 mg的阿托伐他汀（立普妥），每天费用超过40元人民币；如用10 mg国产阿托伐他汀钙片（阿乐），则需每天服8片药物，费用36元人民币，而通过专利保护期的阿托伐他汀80 mg片剂仿制药每日0.34美元，大约2元人民币。

2.4关于他汀以外的降脂药物：目前，毫无疑义，所有指南都强调他汀类是唯一有预后终点改善的RCT支持的推荐药物，是降胆固醇预防ASCVD的主线一线用药，其他药物都是配角。但不同的是，ACC/ AHA指南对非他汀类调脂药物采取更加负面态度。而国际动脉粥样硬化协会的建议仍较客观描述了他汀之前贝特、烟酸类在降低冠心病事件和他汀合用进一步逆转斑块的研究、降甘油三酯预防急性胰腺炎的应用价值，以及他汀联合用药的建议；充分肯定依折麦布的安全性，一方面指出该药需等待RCT证据，也实事求是的讲已有针对慢性肾功能不全患者RCT的阳性结果。并对联合用药和不可耐受他汀的替代方案做了很实在的推荐，很贴近临床实践。ACC/AHA指南指出血脂康在美国无药物来源，不做推荐。血脂康在中国做了系列研究，安全有效，在中国过去指南中已列入，今后修改指南应予坚持。

2.5关于中国剂量和联合用药：我国目前临床最常用的他汀剂量为ACC/AHA指南列的中等强度剂量：瑞舒伐他汀（5）～10 mg；阿托伐他汀10～（20）mg；普伐他汀40～（80）mg；洛伐他汀40 mg；氟伐他汀缓释剂型80 mg；氟伐他汀40 mg Bid；匹伐他汀2～4 mg。对于高龄老年人（≥75岁）或基线胆固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常规剂量他汀者，可选用ACC/AHA低强度他汀剂量：辛伐他汀10 mg；普伐他汀10～20 mg；洛伐他汀20 mg；氟伐他汀20～40 mg；匹伐他汀 1 mg。对于基线LDL-C明显升高的家族性高胆固醇血症，或基线LDL-C较高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推荐的高强度他汀剂量：瑞舒伐他汀 20 mg；阿托伐他汀（40）～80 mg（建议制药企业提供80 mg片剂，降成本，提高依从性）。

如果这些患者不能耐受高强度他汀剂量，可用常规或大剂量他汀联合依折麦布，更严格控制生活方式，也可加植物甾醇。不能耐受他汀治疗的对应措施可遵照国际动脉粥样硬化协会的建议：更换为另一种他汀；减少剂量，隔日服用；其他调脂药物（贝特、烟酸、依折麦布单用或联合使用）；强化生活方式改变。混合型血脂异常，例如甘油三酯明显升高时，他汀与非诺贝特或烟酸可联合使用。也可选用贝特类药物或烟酸降甘油三酯，防急性胰腺炎。联合用药，他汀应选常规剂量。

3 结语

在国际上不同指南、共识和建议提出的意见纷纭，既有学术争鸣，也有利益博弈，呼吁我国的广大医生一要认真读书学习，二要联系实际。要花时间，坐下来，认真读各种指南建议和共识的全文，注意参考文献与证据来源；也一定要结合我国ASCVD的实际情况，人群特点，每个不同患者的特定情况，解决实际问题，不要迷信，不可盲从，更不能照搬国外指南。要有自信，要认认真真做好实效研究的中国数据，包括药物上市后的安全性数据，用以分析回答中国的问题，走出符合我国国情的防控ASCVD的成功之路。

在解读与制定指南、建议与共识时，力避制药企业的干扰与干预，坚守科学与良心。ACC/AHA的指南是针对美国白人、黑人男性/女性指南。国际动脉粥样硬化协会的建议更贴近不同国家地区的需求，并支持帮助大家制定自己国家地区的指南。建议提出一级预防的LDL-C理想目标值＜100 mg/dl，Non-HDL-C＜130 mg/dl。在人群风险低的人群与个体可选接近理想的LDL-C水平130 mg/dl和Non-HDL-C＜160 mg/dl。二级预防的理想LDL-C水平为＜70 mg/dl，可供我国指南修订时借鉴。

[1] Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardilo, 2013, pii: S0735-1097(13)06028-2.

2013-12-02)

（编辑：漆利萍）

100044 北京市，北京大学人民医院 心脏中心

胡大一 研究员 学士 博士研究生导师 主要研究方向心血管病防治 Email: dayi.hu@medmail.com.cn 通讯作者：胡大一

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1000-3614(2014）01-0004-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.002