郭宇玲，李丽芳，徐丽瑶，蔡阿桥，李 勇

肺癌是最为常见的恶性肿瘤之一,在我国已占恶性肿瘤发病率和死亡率的首位[1-2]。近年来随着化疗进展和靶向治疗的问世，肺癌的治疗已取得一定的进步，但随着影像诊断水平的提高及患者生存期的延长，肺癌脑转移率也随之升高，肺癌脑转移逐渐成为肺癌治疗的主要问题。非小细胞肺癌(NSCLC)出现脑转移的概率约为30%[3]。脑转移患者的预后极差，不治疗者中位生存期为1～3个月，激素治疗约为4个月，全脑放疗仅为4～6个月[4]。因化疗药物难以透过血-脑脊液屏障，目前的标准治疗仍为全脑放疗，但疗效欠佳。近年来全脑放疗联合依立替康(CPT-11)在治疗脑瘤和脑转移癌显示出较好的疗效，本研究采用全脑放疗联合CPT-11化疗的剂量爬坡试验,通过逐渐增加CPT-11的药物剂量,观察其毒副作用、最大耐受剂量(MTD)及剂量限制毒性(DLT),为Ⅱ期临床推荐使用剂量。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年10月—2012年11月南昌大学第一附属医院肿瘤科经病理或细胞学证实的晚期NSCLC脑转移(不可手术切除脑转移病灶)患者27例为研究对象，其中男17例，女10例；年龄46～70岁，平均58.5岁；肺腺癌18例、鳞癌4例、大细胞癌3例、混合癌2例。患者均否认有高血压、糖尿病、冠心病等疾病病史，否认肿瘤家族史等情况。

1.2 入选标准 (1)年龄18～70岁；(2)组织学或细胞学确诊的NSCLC，即腺癌(包括细支气管肺泡癌)、鳞癌、大细胞癌或混合型(鳞癌和腺癌混合)；(3)增强CT或磁共振成像(MRI)诊断为脑转移瘤；(4)治疗前有可测量的或可评价的病灶，普通CT或MRI扫描≥20 mm，螺旋CT扫描直径≥10 mm；(5)体力状况评分(KPS评分)≥70分，预计生存期>3个月；(6)无主要器官功能障碍，血常规、肝功能、肾功能及心脏功能正常，实验室指标白细胞计数>4.0×109/L，中性粒细胞计数>1.5×109/L，血小板计数>100×109/L，血红蛋白>100 g/L；(7)依从性好并易于随诊到的患者。凡符合入选标准的患者首先要在了解试验详情后签署知情同意书。当患者完成入组前所有检查并合格时方可正式入组。

1.3 排除标准 (1)无可测量病灶或病灶不可评估者；(2)妊娠、哺乳期或未育患者；(3)骨转移或胸腔积液为惟一可评价病灶；(4)有严重或未控制的心脏病或病史者；(5)肝、肾功能不全者；(6)有未控制的糖尿病或高血压；(7)有活动性消化道溃疡；(8)有严重药物过敏史者；(9)有精神病史者；(10)不能理解和表达知情同意者；(11)研究者认为不能参加本试验者。

1.4 剔除标准 (1)违反入组标准；(2)未按治疗计划进行；(3)因毒副作用而出组的患者不评价进展时间(TTP)和疗效，但是其药物毒副作用应当列入统计；(4)主要指标缺少或重要临床资料不全者。

1.5 退出标准 (1)受试者本人要求退出试验；(2)出现Ⅲ级以上非血液性毒性(不包括恶心、呕吐、脱发)，经对症治疗后不能恢复，或发生严重不良事件者；(3)研究者认为宜退出治疗；(4)任何原因推迟2周以上治疗者(超出流程表规定的给药或检查时间)。

1.6 研究方法

1.6.1 全脑放疗 全脑剂量40 Gy/20次，分次剂量2 Gy，每周一到周五进行，共4周。

1.6.2 CPT-11化疗 放射治疗第1周开始给药，每周六给药1次，CPT-11加入0.9%氯化钠溶液500 ml中进行静脉滴注。CPT-11分为6个剂量递增组，即25 mg/m2组、50 mg/m2组、65 mg/m2组、80 mg/m2组、100 mg/m2组、120 mg/m2组，1次/周，共4周。每个剂量组至少入组3例患者，如没有Ⅲ或Ⅳ级毒副作用，3例患者接着入选下一剂量组，直至达到MTD。

1.6.3 MTD定义 MTD定义为DLT的下一剂量组，即出现因放化疗毒副作用导致治疗中断1周或以上；非血液学毒性：≥50%的患者出现Ⅱ～Ⅲ级肝或肾功能损害，Ⅳ级恶心或呕吐，Ⅲ～Ⅳ级腹泻；血液学毒性：Ⅳ级白细胞计数或中性粒细胞计数下降，Ⅲ级白细胞计数下降持续7 d以上或Ⅲ级白细胞计数下降伴发热，Ⅲ级或Ⅳ级血小板计数或血红蛋白下降。3例患者中1例出现DLT，在同一剂量组中再次纳入3例患者，如再次出现DLT，即认定为MTD。Ⅱ期临床试验推荐剂量为MTD的下一剂量组[5]。

1.6.4 毒副作用 按世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒副作用的分级标准，分为4级。WHO毒副作用项目以外的毒副作用评价方法为轻度反应(Ⅰ级)、中度反应(Ⅱ级)、重度反应(Ⅲ级)及严重危及生命(Ⅳ级)。

1.7 疗效评价标准 按国际抗癌联盟(UICC)标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)和进展(PD)。初步观察入选患者的治疗效果，有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结果

2.1 退出和剔除情况 该临床试验中,仅1例患者拒绝化疗而退出试验。

2.2 临床疗效 27例患者可评价临床疗效，3例CR，17例PR，7例SD，总有效率为74.1%(20/27)，具体情况见表1。

2.3 MTD CPT-11从25 mg/m2开始,1次/周,连用4 周,3例患者无明显毒副作用,随后进入下一个剂量组。当剂量达到100 mg/m2时,1例患者出现Ⅲ级白细胞计数下降，1例患者出现Ⅲ级血小板计数下降；再次纳入3例患者时，1例出现Ⅲ级白细胞计数下降，未出现DLT,进入下一剂量组，即CPT-11 120 mg/m2。该剂量组的3例患者中1例出现Ⅳ级白细胞计数下降，1例出现Ⅲ级食欲下降，1例出现Ⅲ级白细胞计数下降并Ⅲ级腹泻，再次纳入的3例患者中，1例患者出现Ⅲ级白细胞计数下降并Ⅲ级恶心、呕吐，1例出现Ⅳ级白细胞计数下降，1例出现Ⅲ级血小板计数下降并Ⅲ级食欲下降，2例患者达到DLT。所以,MTD为120 mg/m2的下一剂量组100 mg/m2。

2.4 毒副作用 Ⅲ～Ⅳ级毒副作用主要为白细胞计数下降、血小板计数下降、恶心呕吐及腹泻等，27例NSCLC脑转移患者治疗中的毒副作用具体见表2。

表1 27例NSCLC脑转移患者的疗效(例)

注：CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD=无变化，PD=进展

表2 27例NSCLC脑转移患者治疗中的毒副作用(例)

3 讨论

NSCLC脑转移目前尚无最佳治疗方案，仍以全脑放疗为主，部分高度选择性的患者可采用手术治疗，而对化疗的作用仍持怀疑态度，主要是因为化疗药物不能很好地渗透血-脑脊液屏障。目前常用于治疗脑部恶性肿瘤的化疗药物，如替尼泊苷(teniposide，VM-26)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)等具有明显的毒副作用，尤其是血液学毒性和中枢神经系统毒性，限制了化疗的临床应用。近年来的研究表明，NSCLC脑转移后血-脑脊液屏障的完整性在肿瘤区域至少部分被破坏[6]。为更好地控制脑转移，提高局部控制率，有学者开始将放疗+化疗应用于NSCLC脑转移，初步结果显示化疗联合放疗提高了局部治疗的有效率，有延长中位生存期的趋势[7]。

临床研究显示CPT-11对晚期大肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌有效。近来，CPT-11治疗脑瘤和脑转移癌显示出令人鼓舞的疗效[8-10]。有报道称，基于CPT-11的联合化疗方案治疗脑转移癌患者获得满意的疗效，甚至达到了CR[11]。CPT-11联合卡铂治疗NSCLC脑转移也显示了较好的疗效，14例可评价疗效的患者中，总有效率达到了65%[12]。CPT-11为主的化疗联合放射治疗脑转移患者也取得了满意的疗效[13]。

CPT-11是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要作用于细胞周期的S期。体内外研究证实,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂具有放疗增敏作用,主要通过抑制放射引起的潜在致死损伤的修复和亚致死损伤的修复实现的[14]。能够阻断射线造成的DNA 断裂的修复,使可修复的单链断裂变为不可修复的双链。全脑放疗联合CPT-11治疗NSCLC脑转移的研究设计主要考虑以下两点:(1)CPT-11对脑转移癌既有较好的抗癌活性,又对放疗具有增敏作用；(2)二者合用在空间、时间上将起到协同效果,在细胞周期动力学上具有互补作用。

NSCLC脑转移发生率高，全脑放疗疗效差，目前针对脑转移癌常规使用的化疗药物的疗效一般且毒副作用大，而CPT-11对脑转移癌患者具有较好疗效、毒副作用可以耐受，CPT-11联合脑部放射治疗可能将产生更好的治疗效果，基于此，本研究启动全脑放疗联合CPT-11治疗NSCLC脑转移患者的Ⅰ期临床研究，初步观察疗效和毒副作用。本研究显示：全脑放疗联合CPT-11治疗NSCLC脑转移患者总有效率为74.1%，全组无治疗相关死亡。CPT-11 100 mg/m2时纳入的3例患者中有1例患者出现Ⅲ级血小板计数下降；再次纳入3例患者时，无DLT出现,进入CPT-11 120 mg/m2。该剂量组的3例患者中1例出现Ⅳ级白细胞计数下降，1例出现Ⅲ级食欲下降，1例出现Ⅲ级白细胞计数下降并Ⅲ级腹泻，再次纳入的3例患者中，1例患者出现Ⅲ级白细胞计数下降并Ⅲ级恶心、呕吐，1例出现Ⅳ级白细胞计数下降，1例出现Ⅲ级血小板计数下降并Ⅲ级食欲下降，出现DLT。100 mg/m2时患者的有效率最高达6/6，但病例较少，与80 mg/m2仅相差1例有效患者，且该剂量组时患者出现了Ⅳ级骨髓抑制，安全性尚不理想，而80 mg/m2时患者疗效可观，且毒副作用小，故Ⅱ期临床试验推荐剂量为80 mg/m2。

综上所述，因此全脑放疗联合CPT-11 治疗NSCLC脑转移患者的限制性毒性主要为骨髓抑制(白细胞计数下降、血小板计数下降)及腹泻,MTD为100 mg/m2。在80 mg/m2剂量水平时，仅2例患者出现Ⅲ级白细胞计数下降，无Ⅳ级毒副作用发生，有效率为5/6，且毒副作用小，故推荐Ⅱ期临床试验剂量为80 mg/m2。

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