张 京，吴海艳，韩淑玲，姚济荣，贺茂林

随着卒中二级预防的开展和普及，缺血性卒中的早期识别诊断使得患者就诊时间缩短，早期溶栓治疗比例逐年提高。有研究发现，早期溶栓联合康复训练和神经脑保护治疗较单一模式治疗可更好地提高缺血性卒中患者远期改善率[1]。溶栓后和非溶栓后不同康复训练强度的选择则是影响患者远期各项功能改善效果的重要因素。本研究通过对溶栓患者和非溶栓患者给予不同强度的康复训练，比较患者远期运动功能、生活自理能力及生存质量改善情况，从而探索出最佳的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 病例入选标准和排除标准 溶栓组病例入选标准：(1)符合第四届全国脑血管病学术会议修订的急性缺血性卒中诊断标准[2]；(2)急诊超早期入院，且符合溶栓适应证〔年龄≤75岁；发病<6 h；血压<180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；无意识障碍；CT排除出血高密度灶和显影低密度灶；瘫痪侧肢体肌力≤3级，时间>1 h；知情同意〕；(3)溶栓后无颅内、内脏出血；(4)溶栓后肌力≤4级；(5)溶栓后符合康复训练适应证(基础生命体征48 h内稳定无波动；无严重心肺功能异常；认知功能良好)。

非溶栓组病例入选标准：(1)符合急性缺血性卒中的诊断标准；(2)因客观原因超过溶栓超早期治疗时间窗或有溶栓禁忌证的病例；(3)排除出血性卒中；(4)发病时瘫痪侧肢体肌力≤3级；(5)符合康复训练适应证。

排除标准：(1)既往有精神障碍病史；(2)智力低下；(3)严重认知障碍；(4)恶性肿瘤；(5)耳聋及严重言语理解障碍。

1.2 研究对象 选取2009年1月—2012年12月本院神经内科急诊收入院治疗的急性缺血性卒中超早期溶栓患者87例(溶栓组)和非溶栓患者93例(非溶栓组)，两组患者的年龄、性别构成、入院时间、康复开始时间有可比性(P>0.05，见表1)。再将溶栓组和非溶栓组患者随机分为4组，给予不同强度的康复训练，分别为溶栓低强度组(A组，19例)、溶栓中强度组(B组，23例)、溶栓亚强度组(C组，21例)、溶栓高强度组(D组，24例)、非溶栓低强度组(E组，22例)、非溶栓中强度组(F组，25例)、非溶栓亚强度组(G组，24例)和非溶栓高强度组(H组，22例)。其中A组～D组、E组～H组年龄、性别构成、入院时间、康复开始时间有可比性(P>0.05，见表2、表3)。

表1 溶栓组和非溶栓组患者一般资料比较

Table1 Comparison of general features between thrombolysis group and non-thrombolysis group

组别例数年龄(x±s，岁)性别(男/女)入院时间(x±s，h)康复开始时间(h)溶栓组87537±5551/3630±04429±57非溶栓组93557±4664/2930±05433±69t(χ2)值081202∗038066P值043015 070051

注：*为χ2值

表2 溶栓治疗各组患者的一般资料比较

注：*为χ2值

表3 非溶栓治疗各组患者的一般资料

注：*为χ2值

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 (1)溶栓组：给予重组纤维酶原激活剂(rt-PA)阿替普酶进行静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg，总量<90 mg，静脉滴注时间控制在30 min～2 h。溶栓完毕后监测凝血时间和凝血酶原时间。(2)非溶栓组：常规给予抗血小板、抗凝、脑保护、神经营养治疗。两组患者均在症状、体征稳定48 h内开始康复训练治疗。

1.3.2 康复训练 利用重症监护病房的心电监测仪和普通病区的便携式血氧心率监测仪记录患者的训练心率(THR)，并计算THR占最大心率(HRmax)的百分比即最大心率百分比(%HRmax=THR/HRmax×100%)；同时利用运动强度自觉劳累分级(RPE)进行主观测定[3]。根据%HRmax和RPE确定康复训练强度。低强度：40%≤%HRmax<50%，RPE 6～8；中强度：50%≤%HRmax<60%，RPE 9～11；亚强度：60%≤%HRmax<70%，RPE 12～14；高强度：70%≤%HRmax<80%，RPE 15～17。训练时间为45～60 min/d。训练频度：5次/周。训练内容：良肢体的摆放、床椅转移训练、坐位立位平衡训练、步态练习、上下楼梯练习和手功能作业训练，为期4周。

1.4 评定方法 各组患者于康复训练前、康复训练4周后均接受以下三方面评定。(1)运动功能：应用简式傅格-梅尔运动功能评分量表(FMA)，共50项，0～100分法[4]。(2)生活自理能力：应用功能独立性量表(FIM)，共18项，126分法[5]。(3)生存质量：应用卒中专门生存质量量表(SS-QOL)，共49项，245分法[6]。这3项功能评定方法的评定分值均与其功能水平呈正相关，即0分为功能完全丧失，满分为功能水平正常，中间过渡分代表功能的依次恢复水平。

2 结果

2.1 溶栓组患者康复训练前后运动功能、生活自理能力、生存质量比较 A、B、C、D 4组溶栓患者康复训练前FMA、FIM、SS-QOL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。康复训练后4组上述3项功能评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间两两比较：B、C、D组FMA评分高于A组；C、D组FIM评分高于A组，D组FIM评分高于B组；C组SS-QOL评分高于A组，D组SS-QOL评分均高于A、B、C组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.2 非溶栓组患者康复训练前后运动功能、生活自理能力、生存质量比较 E、F、G、H 4组患者康复训练前FMA、FIM、SS-QOL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)、康复训练后4组上述3项功能评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间两两比较：G、H组FMA评分及FIM评分均高于E组；H组SS-QOL评分高于E组和F组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表5)。

2.3 溶栓与康复训练强度两因素组成的8种条件下患者康复训练后功能比较 溶栓与否患者的FMA、FIM、SS-QOL评分间不同(P<0.05)；康复训练强度不同，患者的FMA、FIM、SS-QOL评分间不同(P<0.05)；对于FMA、FIM评分，溶栓与康复训练强度间无交互作用(P>0.05)；而对于SS-QOL评分，溶栓与康复训练强度间有交互作用(P<0.05，见表6)。

对存在交互因素影响的SS-QOL评分组间多重比较：溶栓低强度者SS-QOL评分低于非溶栓高强度者，溶栓中强度者SS-QOL评分高于非溶栓低强度者；溶栓亚、高强度者SS-QOL评分均高于非溶栓低、中、亚强度者，差异有统计学意义(P<0.05)。但溶栓高强度者SS-QOL评分与同为高强度训练水平的非溶栓者比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表6)。

表4 溶栓组不同训练强度患者康复训练前后FMA、FIM、SS-QOL评分比较分)

注：FMA=傅格-梅尔运动功能评分量表，FIM=功能独立性量表，SS-QOL=卒中专门生存质量量表；与A组比较，*P<0.05；与B组比较，△P<0.05；与C组比较，▲P<0.05

Table5 Comparison of FMA，FIM，SS-QOL scores in non-thrombolysis groups administrated with different intensities of training before and after four weeks

组别例数FMA训练前 训练后FIM训练前 训练后SS-QOL训练前 训练后E组22615±64664±122574±72645±76994±1631139±175F组25624±92693±96613±95715±87952±1391261±132G组24636±57775±84∗596±77776±79∗975±1061376±187H组22657±106821±77∗636±118814±125∗1011±1481598±146∗△F值33117482461195239727P值021000056001062003

注：与E组比较，*P<0.05；与F组比较，△P<0.05

表6 溶栓与康复训练强度组成的8种条件下患者康复训练后FMA、FIM、SS-QOL评分比较分)

注：与非溶栓高强度者比较，*P<0.05；与非溶栓低强度者比较，△P<0.05；与非溶栓低、中、亚强度者比较，▲P<0.05

3 讨论

对于缺血性卒中超早期惟一使闭塞血管再通、迅速恢复血流、挽救缺血半暗带的有效治疗方法——溶栓治疗，可显著改善缺血性卒中患者的近期神经功能水平，为进一步的康复训练治疗创造有利条件[7]。在超早期溶栓治疗中，发病后至溶栓前的时间间隔即“时间窗”的长短是决定近期神经功能的最主要影响因子[8]，在中远期神经功能的多因素Logistic回归分析研究显示，即使在不同时间截点(发病后1个月、3个月、6个月、1年)，康复训练是惟一始终决定远期预后的影响因子，也是最主要的可控的主观影响因子[9]。因此，溶栓后康复治疗方案的选择对缺血性卒中患者的转归产生了极其重要的影响[10]。本研究通过对康复训练的三要素(强度、时间、频度)之一训练强度的调控，观察在不同训练强度下溶栓和非溶栓患者神经功能的恢复情况，为临床超早期溶栓后患者急性期康复方案的选择提供依据。

本研究结果显示，无论是溶栓组还是非溶栓组，随着训练强度的增加，FMA、FIM、SS-QOL评分都出现显著改善；其中FMA评分在中强度(溶栓组)亚强度(非溶栓组)以上、FIM评分在亚强度以上、SS-QOL评分在亚强度(溶栓组)高强度(非溶栓组)以上改善显著。提示：(1)随着训练强度的增加，康复训练不仅可以提高溶栓者的功能恢复，还对非溶栓者的功能恢复产生积极有效的影响；但与溶栓者的不同点在于只有亚强度训练才显示出对非溶栓者运动功能、生活自理能力的显著影响，只有高强度训练才显示出对社会适应能力的显著影响。也就是说，溶栓患者对康复训练的敏感性较非溶栓者更高，后者对康复训练的强度要求有所升高。(2)相同的康复训练强度对运动功能、生活自理能力、生存质量改善的敏感度不同，说明不同层面的功能水平对康复训练强度的阈强度要求不同。

经典研究认为卒中坏死主要是“缺血级联反应”所致，其机制有二：兴奋性神经递质如谷氨酸、天冬氨酸大量释放产生的过兴奋毒损伤和细胞膜钙泵功能衰竭产生的胞内钙超载，二者共同导致膜磷脂分解细胞骨架破坏[11]；而溶栓治疗的直接作用是挽救中心坏死区周围的缺血半暗带，使之由不可逆的“能量衰竭态”向可逆的“电衰竭态”转化，减少细胞坏死凋亡。Michalski等[12]和Dai等[13]研究认为，溶栓血流再灌注可通过激活热休克蛋白70(HSP70)和分裂素激活蛋白激酶(MAPKs)途径使缺血脑组织血管内谷氨酸表达和细胞膜天冬氨酸转运受体活性降低，从而减少对脑组织的过度兴奋性损害。Campbell等[14]和Zhang等[15]的研究则提出溶栓血流再灌注通过血流量的增加激活细胞膜上的Na+通道，使Na+通透性增高；并通过Na+-Ca2+竞争性抑制降低N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的Ca2+通道活性，使Ca2+内流减少，最终减轻细胞内钙超载。通过上述两种修复机制，使缺血半暗带向正常脑组织转化，达到正常大脑功能区的扩大，从而对康复训练的运动传入冲动刺激的反应阈值降低，敏感性增加。因此，相比于非溶栓者，溶栓者具有更好的运动反应性，早期康复训练方案应包括除低强度外的所有运动训练作为强度选择范围，从而达到加速大脑功能区的塑性重组。

Holschneider等[16]利用脑代谢成像技术对大脑功能区重组 (BFRO)机制进行研究，提出大脑随意运动的调控受低位脊髓-中位丘脑-高位大脑皮质功能区网络信息系统的整合控制，并且被视觉编码坐标系统通过小脑锥外通路加以修正，调控程度越高需要系统的协调整合能力越高。Ferreira等[17]通过对缺血性卒中神经恢复水平进行研究，发现以FMA为代表的运动模式恢复最先出现，且所需要的皮质区系统整合调控度较低；而以SS-QOL为代表的认知心理情感恢复最晚出现，且所需整合调控度较高；不同的训练强度可激活相应不同水平的调控能力，具有“强度依赖性”特点。对于网络信息运动调控的运动依赖性分层激活现象功能核磁共振(fMRI)也得出相同的结论[18-19]。根据上述研究结果，缺血性卒中患者溶栓后脑功能重组进程仍符合其顺序规律，仅重组速度快于非溶栓者。本研究中溶栓组与非溶栓组康复训练后分别在中强度～高强度、亚强度～高强度、亚强度3种范围内出现对单纯运动模式、复杂动作协调控制、高级皮质认知适应的不同敏感性，证实了上述规律，即不同的功能恢复水平有相对应的最适训练强度。

本研究对溶栓与康复训练强度组成的8种条件下患者康复训练后功能比较，发现溶栓治疗较非溶栓治疗能提高缺血性卒中患者的运动功能、生活自理能力和生存质量；而且提高康复训练的强度，不论在溶栓者还是在非溶栓者中，都能提高患者上述功能；且患者的生存质量还受溶栓与康复训练的综合叠加作用，使得SS-QOL评分较FMA、FIM评分的制约因素更加复杂。对SS-QOL评分进行多重组间比较，发现溶栓低强度者SS-QOL评分低于非溶栓高强度者，显示在训练强度较低的条件下溶栓治疗相对于高强度训练的非溶栓治疗作用还不明显；随着训练强度的增加，溶栓中强度者SS-QOL评分高于非溶栓低强度者，显示溶栓治疗的作用已产生部分促进作用；而进一步提高训练强度后，溶栓亚强度者SS-QOL评分不仅高于低、中强度训练的非溶栓者，还高于同训练强度的非溶栓者，显示溶栓治疗和康复训练强度交互叠加后其远期生存质量已经显著改善；溶栓高强度者SS-QOL评分高于低、中、亚强度康复训练的非溶栓者，显示了交互因素的继续影响作用。但同时也发现，与同为高强度康复训练的非溶栓者比较，SS-QOL评分间无差异，说明生存质量不会随着康复训练强度的增加而持续增长，而是在中、亚强度呈现最大的恢复，提示生存质量对康复训练强度存在选择性。当溶栓和康复训练强度主效应同向作用时，效果可起到叠加效应；当二者反向作用时，通过增加康复训练强度以量的积累抵消非溶栓质的影响。因此，SS-QOL的影响因素和变化规律较FMA、FIM更为复杂。

Duangjit等[20]采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、Barthel指数(BI)、世界卫生组织生存质量测定简表(WHOQOL)等评价工具对非溶栓患者做了与本研究类似的临床观察，发现通过增加康复训练干预的强度，3个月后各项评价标准与超早期时间窗内干预的病例差距显著缩小甚至无统计学差异。Kwakkel等[21]的随机对照研究也利用强制性诱导运动训练(CIMT)对非溶栓患者通过增加上肢康复训练强度进行为期3～9个月的动态观察，发现提高训练强度对3个月后的功能改善有显著作用，且时间越长作用越明显。这说明对于非溶栓患者相比于训练时间窗而言，训练强度对中远期的改善作用更加重要。对于非溶栓患者康复训练强度的延迟量积累效应，其机制可能与脑功能区的异常激活有关[22]。相比于溶栓后患者缺血半暗带缩小、正常脑皮质功能区大部分保留运动激活模式的产生接近正常运动激活模式(运动皮质-相邻前运动皮质-相邻辅助运动区)，非溶栓患者由于缺血半暗带扩大演变为梗死区域，导致残留脑皮质正常功能区显著减少，相同运动刺激强度无法产生正常模式，只能出现异常运动激活模式(损伤脑区-对侧前运动皮质-对侧或远隔部位辅助运动区)，所以这种效率降低的异常模式需要更大强度的效应器官运动感觉传输促通刺激以加快受损脑区重组，才能达到或超过前者的神经激活水平[23-24]。fMRI的脑功能区扫描研究同样证实了这一点[25]。本研究中非溶栓组通过高强度康复训练，与溶栓组患者低强度训练后比较，均表现得较为显著。因此，对于错过超早期时间窗的非溶栓患者，通过跨层次提高康复训练强度，可以达到缩小与溶栓患者中远期恢复水平差距的目标。

综上所述，不同康复训练强度对于溶栓和非溶栓患者的远期功能改善均有一定的促进作用，溶栓患者对康复训练的运动敏感性更高。在最适训练强度范围内逐步提高训练强度，可以使溶栓患者和非溶栓患者获得更快的运动恢复速度和更好的远期生活自理能力。非溶栓患者在发病初期选择较溶栓患者更高的康复训练强度，可显著改善远期预后，缩小与溶栓患者的差距。

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