刘秀丽 尹金植 李艳秋 吴 爽 孙 杨 马梦诗

(吉林大学第二医院，吉林 长春 130041)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，可伴有显著的肺外表现，COPD是导致肺动脉高压(PH)最常见的疾病，同时PH是COPD的重要并发症，PH的严重程度与COPD的严重程度密切相关，为影响疾病进程的独立危险因素，也是重要的预后因素，右心导管检查作为PH诊断的金标准在COPD患者中使用受限，导致明确诊断较为困难，当前治疗PH的药物种类虽然较多，但是否可应用于COPD继发的PH仍缺乏高质量的研究证据支持，由此给临床工作带来一定的困难。本文就COPD继发PH的诊断标准、诊断方法、流行病学调查及治疗方法的研究进展进行分析。

1 COPD继发PH的诊断方法

PH的诊断方法主要有右心导管及超声心动图检查，右心导管检查是诊断PH的金标准，通过右心导管可直接测量平均肺动脉压(mPAP)及肺毛细血管楔压(PCWP)，在诊断PH的同时可排除左心室疾病所导致的PH，但是由于右心导管检查是有创性检查导致其在临床上应用受限。Scharf等〔1〕表明部分COPD患者合并PH是由心脏并发症引起，提示在COPD患者中诊断PH过程中右心导管的必要性。超声心动图通常作为PH的初步诊断方法，通过检查三尖瓣最大的反流速度，能测定缩期肺动脉压力(sPAP)，也可较好地评估肺部血流动力学和肺部血流速度及右心室功能等指标，但是超声心动图所做出的诊断似乎不精确，COPD使肺脏过度充气可能改变声波的传播，而且在COPD患者中三尖瓣反流的速度较少能被观察到，即使被观察到也可能是不准确的。Arcasoy等〔2〕的研究显示相比于右心导管检查，超声心动图估测的sPAP中有52%是不正确的，比右心导管测得的压力>10 mmHg，而48%的病人被错误诊断为PH。两项较大规模的研究显示超声心动图诊断PH的阳性预测值分别为32%和68%，阴性预测值分别为67%和93%〔2，3〕。由此可见关于COPD继发的PH的诊断方法仍缺乏创伤小、操作简单且结果可靠的方法，若需明确诊断COPD继发PH仍需要进行右心导管检查。

2 COPD继发PH的诊断标准

2008年WHO第4届肺动脉高压会议修订的PH分类中，COPD继发PH被分在第3类即肺部疾病和(或)低氧所致肺动脉高压，第1类PH即动脉性PH的定义已经较明确：在海平面、静息状态下，右心导管测量mPAP≥25 mmHg，且PCWP≤15 mmHg。然而COPD继发PH的定义仍存在争议，由于COPD继发PH的严重程度可受肺血管重构、缺氧、心脏并发症等多种因素影响，以mPAP高于25 mmHg作为COPD继发PH的标准并不能很好解释疾病的复杂性，由于缺乏高质量临床研究的支持，当期多数研究沿用第1类PH的诊断标准。关于超声心动图诊断PH的标准争议较大，超声心动图测量sPAP本身不够准确，尚未得出统一意见，当前部分研究采用高于45 mmHg为诊断标准，而部分研究采用高于35 mmHg的标准。

3 COPD继发PH的流行病学现状

由于轻中度的COPD患者并不常规给予右心导管检查，当前使用右心导管作为PH诊断方法的研究多集中在等待肺移植的中重度COPD患者，现有最大规模的研究样本，样本中平均1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%)为22%，PH诊断标准为mPAP≥25 mmHg且PCWP≤15 mmHg，研究显示30.4%的COPD患者合并PH，4%的患者合并有严重PH(mPAP≥35 mmHg)，此外17%的患者合并肺静脉高压〔4〕(mPAP≥25 mmHg且PCWP≥15 mmHg)。关于轻中度COPD进行的超声心动图研究显示COPD合并PH的发病率为30%～70%，相较于其他类型，COPD所继发的PH以轻度为主，严重的PH(mPAP>40 mmHg)较少见(<5%)。PH在COPD患者中发病率很高，同时是影响预后的独立危险因素，Oswald-Mammosser等〔5〕研究显示mPAP高于25 mmHg的COPD患者5年生存率下降近50%(62% vs 36%)，Cuttica等〔4〕的研究显示经过校准年龄、性别、种族、体重指数(BMI)后PH引起生存率的下降的危害比为12.7(1.04～1.55)。对于COPD患者的超声心动图研究也得出了相似结果，sPAP高于45 mmHg的1年生存率显著下降，并独立于年龄、肺功能、动脉血pH值、氧分压(PaO2)及二氧化碳分压(PaCO2)〔6〕。PH不仅会降低生存时间，同时会对生活质量产生影响，虽然当前使用超声心动图作为评估方法并未显示出PH与6 min步行试验(6MWT)的关系，但由于这些研究样本量较小，且超声心动图的不精确性似乎也影响到结果，基于右心导管的研究得出了不同的结果，Sims等〔7〕研究显示经校准年龄、性别、肺功能及PCWP后，mPAP较高的患者6MWT距离较短，且mPAP每升高5 mmHg相应的6MWT距离就会下降11 m。

4 COPD继发PH的治疗

4.1长期氧疗 当前指南对于COPD患者给予长期家庭氧疗(LTOT)的指征为：①PaO2≤55 mmHg或血氧饱和度(SaO2)≤88%，有或没有高碳酸血症；②PaO255～60 mmHg，或SaO2<89%，并有PH、心力衰竭所致的水肿或红细胞增多症。LTOT是当期所知的能减缓及逆转COPD导致的PH发展进程的唯一方法，临床获益的原因可能包括缺氧肺血管收缩的改善、mPAP和右心室张力的下降及组织器官供养的改善。Medical Research Council trial研究〔8〕显示氧疗组(15 h/d)与对照组的5年病死率分别为45%和67%，500 d后再次给予右心导管检查显示对照组的mPAP平均每年升高2.7 mmHg，而氧疗组的mPAP则保持不变。Nocturnal Oxygen Therapy Trial研究〔9〕中连续氧疗组(17 h/d)和夜间氧疗组(12 h/d)的1年病死率分别为11.9%及20.6%，6个月后重新进行右心导管检查显示，夜间氧疗组的mPAP有轻微上升，肺血管阻力(PVR)上升了6.5%，而连续治疗组mPAP以每年3 mmHg速度下降，PVR下降了11.1%，但研究还发现生存率的改善仅出现在低PVR人群中，而在高PVR的人群中生存率无明显差异。此外关于解剖学的研究显示氧疗与未氧疗组的肺血管结构并没有明显差异。故当前研究似乎可以说明氧疗能够减缓COPD导致PH进展，给患者带来明显的临床收益，但是血流动力学以及肺血管结构的改变并不能恢复正常。

4.2钙通道阻滞剂 钙通道阻滞的研究较为广泛，研究显示单次使用硝苯地平可使COPD患者的静息及活动状态的mPAP下降并增加心输出量，但是硝苯地平能同时抑制缺氧导致血管收缩效应，加重通气/血流比的失衡，进而引起PaO2的下降〔10〕。较长期临床研究结果显示经过数周至数月治疗的COPD患者的临床状态及血流动力学情况出现了恶化或保持不变〔11〕。

4.3一氧化氮(NO) NO能选择性扩张肺动脉而不作用于体循环，研究显示低剂量的吸入NO并不影响气体交换，但其降低mPAP的程度也呈剂量依赖性，当给予大剂量时可引起通气/血流比的失衡而降低PaO2，Roger等〔12〕研究发现在运动过程中的NO对气体交换的影响有所不同，NO能改善通气/血流比而没有PaO2的明显改变，这似乎是由于运动过程中NO能更快地进入通气较好的肺单元，由此发展而出来了NO脉冲给药方法，在吸气的初始阶段给予小剂量的NO气体团可使NO在短时间内分布到目标肺单元。Yoshida等〔13〕的研究显示相比较于单纯氧疗，同时给予小剂量NO能够改善血流动力学状况和氧和状态，但氧和改善似乎存在天花板效应，仅出现在低于5 ppm的低浓度〔14〕。Vonbank等〔15〕研究得出了相似的结果，相比于单纯氧疗，联合NO能明显使mPAP及PVR下降，且对动脉氧和没有明显影响。虽然吸入NO的治疗效果较好，但是其吸入技术及毒性效应问题都未获得解决，且NO的长期治疗能否临床获益仍缺乏研究支持。

4.4磷酸二酯酶-5抑制剂 磷酸二酯酶-5抑制剂可以特异性地抑制磷酸二酯酶，使(cGMP)降解减少，从而增加细胞内cGMP，cGMP激活cGMP激酶，钾通道开放，引起血管舒张。西地那非是一种强效、高选择性的磷酸二酯酶-5抑制剂。Blanco等〔16〕研究显示西地那非能快速降低mPAP，同样可引起通气/血流比失调导致动脉氧和下降。Rietema等〔17〕的研究显示，经3个月的西地那非治疗后患者的心搏量和运动耐力无明显变化。综上似乎可以说明西地那非治疗COPD继发肺动脉高压的效果不理想，虽然可使mPAP下降，但是可对动脉氧和产生不利影响，而且并没有对患者的功能状态产生有利影响。

4.5内皮素受体拮抗剂 波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，能拮抗内皮素受体A和B，有两项试验研究了波生坦对COPD继发肺动脉高压的疗效，Stolz等〔18〕研究结果显示波生坦组会引起生活质量下降，动脉氧和降低，但运动耐力没有明显变化，可见对于COPD患者未先明确肺动脉压情况给予波生坦治疗并不能带来临床收益。Valerio等〔19〕的研究对象为16例右心导管明确诊断的COPD患者，所有研究对象均为低氧血症行1个月的氧疗但仍存在PH，给予波生坦治疗18个月后，mPAP的平均值由治疗前的37 mmHg下降至31 mmHg，PVR以及6MWT也得到不同程度的改善，同时动脉氧和情况无显著恶化，其中波生坦的治疗效果在(GOLD)Ⅲ级的患者中较显著，在多数GOLD Ⅳ级的患者中无明显变化，但几乎所有患者的血流动力学状况未出现继续恶化。相比于西地那非的效果，波生坦不仅能使血流动力学状态以及功能状态得以改善，而且不伴有氧和恶化的情况，虽然是小样本的研究，但是能给进一步研究提供一个方向。

4.6前列环素 前列环素有多种给药途径，包括静脉注射、皮下注射以及吸入，关于前列环素治疗COPD继发PH的临床资料很少，1项样本量较小的随机对照研究，结果显示与对照组相比前列环素组仅能使PVR下降而mPAP没有显著性差异，而且动脉氧和情况也出现了恶化，但是此项研究可能受到机械通气对血流动力学状况的影响〔20〕。可见非选择性的全身用药并不是理想的给药方式，最近有少量研究报道了吸入伊洛前列素的治疗效果。Hegewald等〔21〕研究显示，经过2年的伊洛前列素的吸入治疗，mPAP由74 mmHg降至67 mmHg，PVR由16.3 Wood U下降至8.6 Wood U ，6MWT由不能进行改善到300 m。Dernaika等〔22〕，研究显示吸入伊洛前列素后0.5 h出现了肺动气量和生理无效腔的下降从而使肺泡通气量保持相对的稳定，而氧通气当量以及肺泡PaO2差的下降，这似乎可以说明吸入伊洛前列素后可以改善通气/血流比而改善通气效率，同时6MWT的结果也有所改善，在给药后2 h后上述结果逐渐恢复到基线状态，可能是由于吸入给药途径与其他途径相比能选择性地进入通气较好的肺单元，使通气较好的肺单元得到更好的灌注。吸入前列环素似乎能避免动脉氧和恶化的情况，同时改善血流动力学状况及功能状态，但由于现有资料太少，仍难做出确切的结论。

PH是COPD的常见并发症，即使轻微的PH升高也可对疾病预后产生影响，对于COPD继发PH的诊断关键是鉴别其他潜在疾病可能产生的PH，但是由于右心导管是有创性检查，而超声心动图不够理想导致PH诊断存在不确定性，当前治疗PH的方法及药物比较多，氧疗是唯一证明能稳定PH进展的方法，多种药物能降低肺动脉压水平，大部分药物存在同时使通气/血流比下降导致动脉氧和的恶化，有少量研究显示内皮素受体拮抗剂及前列环素似乎没有上述效应，但仍缺乏大样本的临床研究支持，且仍缺乏关于病死率的首要预后指标的研究。

5 参考文献

1Scharf SM, Iqbal M, Keller C,etal. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema〔J〕. Am J Respir Crit Care Med,2002;166(3):314-22.

2Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA,etal. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease〔J〕. Am J Respir Crit Care Med,2003;167(5):735-40.

3Fisher MR, Criner GJ, Fishman AP,etal. Estimating pulmonary artery pressures by echocardiography in patients with emphysema〔J〕. Eur Respir J,2007;30(5): 914-21.

4Cuttica MJ, Kalhan R, Shlobin OA,etal. Categorization and impact of pulmonary hypertension in patients with advanced COPD〔J〕. Respir Med,2010;104(12):1877-82.

5Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E,etal. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy.Importance of pulmonary artery pressure〔J〕. Chest,1995;107(5):1193-8.

6Stone AC, Machan JT, Mazer J,etal. Echocardiographic evidence of pulmonary hypertension is associated with increased 1-year mortality in patients admitted with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Lung,2011;189(3):207-12.

7Sims MW, Margolis DJ, Localio AR,etal. Impact of pulmonary artery pressure on exercise function in severe COPD〔J〕. Chest,2009; 136(2):412- 9.

8Report of the Medical Research Council Working Party .Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema〔J〕 . Lancet,1981;1(8222):681- 6.

9Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group . Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial〔J〕.Ann Intern Med,1980;93(3):391- 8.

10Agostoni P, Doria E, Galli C,etal.Nifedipine reduces pulmonary pressure and vascular tone during short- but not long-term treatment of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Am Rev Respir Dis,1989;139(1):120-5.

11Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R,etal. Long-term treatment of chronic obstructive lung disease by nifedipine: an 18-month haemodynamic study〔J〕.Eur Respir J,1988;1(8):716-20.

12Roger N, Barbera JA, Roca J,etal. Nitric oxide inhalation during exercise in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,1997;156(3 Pt 1): 800-6.

13Yoshida M, Taguchi O, Gabazza EC,etal. Combined inhalation of nitric oxide and oxygen in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,1997;155(2):526-9.

14Germann P, Ziesche R, Leitner C,etal. Addition of nitric oxide to oxygen improves cardiopulmonary function in patients with severe COPD〔J〕. Chest,1998;114(1):29-35.

15Vonbank K, Ziesche R,Higenbottam TW,etal. Controlled prospective randomised trial on the effects on pulmonary haemodynamics of the ambulatory long term use of nitric oxide and oxygen in patients with severe COPD〔J〕. Thorax,2003;58(4):289-93.

16Blanco I, Gimeno E, Munoz PA,etal. Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2010;181(3):270-8.

17Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ,etal. Sildenafil treatment in COPD does not affect stroke volume or exercise capacity〔J〕.Eur Respir J,2008;31(8):759-64.

18Stolz D, Rasch H, Linka A,etal. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD〔J〕. Eur Respir J,2008;32(3):619-28.

19Valerio G, Bracciale P, Grazia D'Agostino A. Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Ther Adv Respir Dis,2009;3(1):15-21.

20Archer SL, Mike D, Crow J,etal. A placebo-controlled trial of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD〔J〕. Chest,1996;109(3):750-5.

21Hegewald MJ, Elliott CG. Sustained improvement with iloprost in a COPD patient with severe pulmonary hypertension〔J〕.Chest,2009;135(2):536-7.

22Dernaika TA, Beavin M, Kinasewitz GT. Iloprost improves gas exchange and exercise tolerance in patients with pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Respiration,2010;79(5):377-82.