杨冬



生物医用无机纳米颗粒的表面修饰研究进展

杨冬

710021 西安，未央大学园区陕西科技大学化学与化工学院，Email：sea-echo@163.com

纳米材料由于其极小的尺寸，拥有许多常规材料所不具备的优良特性，如光学性能、电磁学性能、热力学性能、量子力学性能等，使其在诸多领域尤其是在生物医学领域具有广阔的应用前景。生物医用无机纳米颗粒是指纳米级的无机纳米核分散于溶剂中所形成的胶体分散系统。无机核的组成包括贵金属（如 Au、Ag、Pt、Pb 等），半导体材料（如 CdSe、CdS、ZnS、TiO2、PbS 等），磁性材料（如Fe2O3或 Co 纳米颗粒）以及复合材料（如 FePt、CoPt 等）。依据其组成材料的不同，纳米颗粒可具有一系列独特性质，诸如高电子密度、强光学吸收性质、磷光或荧光性质及具有磁矩等。

无机纳米颗粒在生物医用方面具有广泛的应用，包括基因载体[1]、示踪及标记因子[2]、治疗载体[3]及核磁共振对比剂[4]等。由于纳米颗粒过剩的表面自由能，在溶液中极易形成团聚体，失去纳米特性，因此适用于生物医用的无机纳米颗粒需要如下特性：生物相容性、单分散性及有效的表面功能化。对于体内应用，如蛋白荧光染色剂或透射电镜（TEM）成像，无机纳米颗粒除需具备超出传统系统的优点外，还需要具有最小的毒性[5]。而体外应用时，无机纳米颗粒常与血液蛋白发生非特异相互作用，并且无论逃避还是促进网状内皮系统吸收，都需要依据无机纳米的应用目的，进行有效的表面修饰及功能化，使其有效达到目标靶位[6]。对于生物医用无机纳米颗粒而言，其表面组成决定了颗粒与周围介质的相互作用，且最终将影响到胶体颗粒的稳定性。能否可以在生理条件下或较宽 pH 值范围内保持稳定性，颗粒表面是否携有功能性分子来有效防止提前释放，同时增加其特异性输送至靶点位置等，这些应用的实现都需要无机纳米颗粒具有合适的表面特性，因而其表面修饰及功能化是必不可少的前提和步骤[7]。

1 无机纳米颗粒的制备

针对无机纳米颗粒的制备，国内外研究学者进行了大量卓有成效的工作，各种具有不同粒径、形状、组成及物化特性的无机纳米颗粒已经被合成出来，包括 Au[8]、Ag[9-10]、Pt[11]、Fe3O4[12]、Fe2O3[13]、SiO2[14]和 CdTe[15]等。按照制备过程中涉及到的溶剂体系，无机纳米颗粒的制备方法大体上可以分为水相合成、有机相合成及其他方法。

水相合成出来的材料具有良好的生物相容性，可直接生物医用。因为颗粒的生长速率、晶格结构及生长终止等都与溶液环境有关[16]，因而水相中粒径控制往往比较困难，尤其是无法得到具有较窄粒径分布的颗粒[17]。有机相合成方法得到的颗粒虽然生物相容性不好，但这种方法的优势在于可以得到粒径较为均匀的颗粒，可以满足生物医学应用对粒径较为苛刻的要求[18]。综合两者的优势，许多方法是先在有机相中合成无机纳米颗粒，继而将纳米粒由有机相转移至水相，甚至在相转移的过程中赋予材料各种新的表面特性。在相转移技术中采用的相转移剂往往是各类表面活性剂[19]及配体小分子[20]。这些分子结合于颗粒表面，可以防止颗粒表面直接与溶剂或其他颗粒发生作用，以免颗粒融合而发生团聚，也提供一定斥力，继而可用于调控颗粒生长速率以及最终颗粒形状、尺寸等参数[21]。然而，无论是表面活性剂类如脂肪酸，还是配体小分子如巯基烷酸类都使得颗粒表面倾向于疏水。

除了上述方法外，颗粒还可以通过其他方法合成，包括凝胶模板法[22]以及无溶剂法，诸如化学气相沉积[23]、电极迸射法[24]和机械研磨法[25]等。凝胶模板法是指金属盐离子在凝胶基质孔隙中被还原的方法，其优点在于利用模板的空间限域和调控作用可以控制合成材料的大小、形貌、结构等性质，技术关键在于凝胶的选择。机械研磨法在合成材料中常常用到，是利用磨介运动的能量对粉状物料加以冲击、摩擦、剪切等物料粉碎的办法。化学气相沉积法需要反应物质在气态条件下进行化学反应，合成的颗粒更常用于均质催化，磁数据存储乃至纳米电器件。上述方法制备得到的颗粒相对较大，而且粒径控制较难，因而在制备生物医用无机纳米颗粒中较少用到。

2 颗粒稳定性机制

稳定的生物医用无机纳米颗粒是指颗粒可以分散于水溶液中，具有良好的物理、化学胶体稳定性，且不会产生团聚，不会从溶液中析出，更不会与溶液中的离子或气体发生反应。由于其极小的尺寸，使得纳米颗粒比表面原子数目多，而表面原子处的晶体环境有别于内部原子，且表面缺陷如孪晶、位错、层错等的大量存在，导致了颗粒表面活性显著增大，易与其他原子结合而趋于能量更低的稳定状态，导致了颗粒融合或团聚的发生。因此，往往需要对无机纳米颗粒进行表面改性来增强颗粒间的斥力，以得到生理条件下具有良好分散稳定性的纳米粒。按其稳定原理的不同，将颗粒稳定机制分为离子稳定机制（静电斥力）、空间位阻效应以及溶剂化作用（在颗粒表面形成溶剂化外壳）。

在水溶液中，各颗粒表面因吸附离子或结合稳定剂，使颗粒表面带有等量同种电荷，其表面电位值较大，使静电斥力占据主导地位，从而达到了稳定状态，我们常称其为离子稳定性。这种离子稳定性往往是由结合于颗粒表面的配体分子的端基提供的，因而这种由静电斥力提供的稳定性是相对的。一旦处于高盐环境中（通常离子强度 I > 100 mmol/L），盐离子造成的屏蔽作用足够大，颗粒间斥力减少，得以相互靠近，直至吸引力占据主要地位，导致颗粒沉淀或“盐析”。当溶液的 pH 值发生改变时，颗粒表面的表面电位值也会发生变化，出现“等电位点”，此时颗粒也会团聚。这一临界点的 pH 值常出现在表面功能基团 pKa 值附近。因此，往往酸性配体（如磷酸、柠檬酸根）适用于碱性至弱酸性条件[26]，而阳离子配体（如烷基铵盐等）在酸性至弱碱性条件下可以为颗粒提供稳定性[27]。

配体分子在颗粒表面作用力的强弱，会导致配体层出现致密或松散的区别。通常，强结合力的分子会形成致密层以稳定颗粒，而弱结合分子形成松散层。因此，多次清洗或当与颗粒表面有更强亲和性的配体出现时，这些配体分子会脱落，从而导致稳定性下降，甚至最终团聚并沉淀下来。另外，由于表面电位受分散介质影响巨大，由配体提供的系统稳定性应当针对一系列电解质溶液，在多个 pH 值点上进行各个时间点的稳定性测试，以此验证由配体提供的稳定性的有效性。

除了离子稳定性，空间位阻效应可提供物理阻力以防止颗粒团聚，且空间位阻对高盐的耐受要远高于由静电斥力提供的颗粒稳定性。这种稳定机制可由颗粒外包裹的配体壳/无机壳或者聚合物壳得到，由高分子聚合物提供的稳定机制往往是离子稳定和空间位阻效应的集合。高分子聚合物包裹于颗粒外形成连续壳层，提供良好的物理阻碍以防止颗粒相互接触而发生团聚。通过聚合物的选择，还可以为后续的生物功能化提供便于连接的基团或位点。

值得注意的是小分子配体也可提供一定的空间阻力，虽然这些阻力小于聚合物壳层提供的，但不会使水合半径增大过多，这对体内应用是非常有利的[28]。然而，需要注意的是配体分子层不能过薄，否则会导致空间阻力过小，颗粒稳定性下降从而聚沉[29]。适用于颗粒水溶液中保持稳定的这些小分子配体的选择，也趋于选择具有功能化基团，为颗粒的稳定提供离子稳定性的同时，也为后续（生物）化学修饰提供了相应的位点，如常用的聚乙二醇（PEG）的小分子形式是 ω-巯基化烷链羧酸，常用于金纳米粒的表面修饰[30]。乙二醇链的末端还可进行修饰以提供化学功能性或离子稳定性[31]。

通过改变颗粒表面对溶剂的润湿性能，使溶剂化壳层增厚，增加溶剂化排斥作用，从而获得颗粒稳定性。

3 表面修饰

为了得到分散稳定性良好的无机纳米颗粒，改善颗粒的表面特性、赋予材料新功能及满足生物医学应用的要求，表面修饰成为了继材料制备之后的又一重要内容。

3.1 配体分子

配体小分子结合于颗粒表面，赋予颗粒一定的亲水性，将配体分子的选择融入材料的合成过程中时，配体分子可以用以控制颗粒生长，防止颗粒的团聚，因此，配体的选择至关重要，需要依据颗粒的组成、分散介质的种类来综合考虑。配体分子必须与颗粒表面具有一定的吸引作用，无论是化学吸附、静电作用还是疏水作用，目的都是使配体分子结合于颗粒表面，具有一定的稳定性。最典型的配体与颗粒表面亲和性的例子是巯基与金的作用，而配体分子另一端的基团可以提供颗粒稳定需要的作用力，配体分子往往为颗粒提供离子稳定性。

在许多材料制备过程中，结合于颗粒表面的配体分子也与分散介质相互作用，这种作用一般符合相似相溶原理，当巯基与金纳米粒结合，配体另一端是碳氢链时，如巯基化 PEG 与纳米金结合后，仅在有机溶剂中具有良好的分散性及稳定性，而当 PEG 另一端进行羟基化或羧基化后，这时纳米金即具有了一定的相容性。

然而，配体分子稳定的纳米颗粒与离子的相互作用在生理条件下对配体层及颗粒都会产生巨大的影响。体内应用中，正电荷在血液中易引起毒性，易被清除，最终在肝及脾中富集，而负电荷的颗粒在血液循环中循环周期更长[32]。中性配体往往因为缺少库仑斥力，导致颗粒较大的水合半径和更差的调理作用。此外，配体在颗粒表面分布的不均匀性，以及环境变化时配体在表面的吸附的调整都会对其重复性及长期稳定性产生不利的影响。配体分子在颗粒表面不均匀的分布会导致颗粒表面疏水区域的存在，或者在外界因素发生变化时，配体层也会发生形变，而且，二价或多价反离子或聚电解质可通过静电作用引起颗粒的桥连，也会导致颗粒团聚。

3.2 配体交换

为了提高纳米粒的稳定性，纳米粒表面的配体分子可以被其他的能提供新功能或更好稳定性的分子所替代。大多数情况下，后面引入的配体分子与颗粒表面的结合作用更强。一个典型的例子就是柠檬酸还原法制备得到的金纳米粒，其表面吸附有柠檬酸离子而带有负电荷，通过静电斥力保持稳定，在合成的溶液中，这种金纳米粒可以稳定数年，但这种金纳米粒不能离心浓缩，否则就会产生不可逆的团聚。而在盐存在时，柠檬酸层可以被具有更强结合作用的配体取代，如巯基烷酸 MAA、MPA 或 MUA。这种技术已经被广泛应用于将巯基 DNA 偶联纳米粒子的表面制备 DNA 探针[33]。而且如果颗粒表面没有完全被新的配体分子饱和，保留的原有的配体分子也可以继续为纳米颗粒提供稳定作用。

在有机溶剂中，金纳米粒通常由四辛基溴化铵（TOAB）及二硫苏糖醇（DDT）作为稳定剂并用以调控纳米颗粒的大小。在季铵盐离子存在时，这些颗粒表面也可以通过配体交换引入巯基配体。将无机纳米颗粒的合成及配体的引入合二为一，且 DDT 也可用多种分子替代，以此得到多种表面性能及功能化的颗粒。

巯基对贵金属颗粒表面表现出的高亲和性，特别是金（其结合能约为 200 kJ/mol）[34]，常被称为“化学吸附”，有时也被称为共价结合，其确切的过程及微观特性仍处于研究及讨论中。与光滑晶面形成自组装单层（SAMs）的情况不同，纳米粒表面不仅包括一系列不同的晶面，且有大量的诸如边缘、台阶、顶点等缺陷[35]，导致配体分子与不同点的结合作用力不同。除此之外，结合于表面的配体分子表现出在表面上的移动性，如配体分子也可从表面脱附再进入水溶液中[35]。在液相中，交换上去的配体分子也可再被具有更强亲和性的配体取代，使得颗粒更加稳定，如两种巯基配体分子的使用已见于报道中[36]。

配体交换法还用树状高分子[37]及包含有巯基的多肽作配体与金进行作用[38]，甚至以蛋白质替代量子点表面的巯基烷酸 MAA[39]。同样的原理也被应用于金纳米棒，将双层十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）以巯基 PEG 取代已多被报道[40]。

对于配体交换，这表明新的配体分子对无机颗粒的亲和性强到足以快速而有效地取代原本的表面活性剂分子。除此之外，相对于颗粒粒径、配体分子的几何构型是一个可以影响到配体分子在颗粒表面排列密度的参数，这又会影响到颗粒的稳定性。

3.3 配体添加

配体添加是指颗粒-配体壳的外部修饰，不用去除任何已存在的配体，包括在已制备的无配体分子的颗粒表面上添加配体；在颗粒面上沉积一层无机材料，如介孔及多孔的 SiO2、Au、Fe2O3及 C 等，后续再通过离子作用或其他非特异性作用吸附配体分子在颗粒表面上；让已存在的配体分子和后续引入的配体间形成共价键。

3.4 高分子聚合物

聚合物是较理想的配体之一，具有良好的亲水性，种类多，含有大量的功能性基团，以聚合物做为稳定剂时，不但可提供空间位阻，也可以提供离子稳定机制，类似于小分子稳定剂，聚合物稳定剂也可用于控制颗粒的形态[41]，聚合方法及反应条件的控制可用于调控多种颗粒结构。这些结构包括单个微球中可以含多个颗粒核[42]，单个的核-壳结构[43]以及以聚合物为模板制备得到的笼状结构[44]。

常用于无机纳米颗粒稳定作用的高分子聚合物包括聚二烯丙基二甲基氯化铵（PDDA）[45]、聚（N,N-二甲基乙胺基）磷腈（PDMAEA）[46]、聚丙烯酸（PAA）[47]、聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）[48]、聚苯乙烯磺酸钠（PSS）[49]、聚乙烯亚胺（PEI）[50]以及嵌段共聚物[51]等。以 PEG 及其衍生物[51-52]和碳水化合物如淀粉[43]、葡聚糖[53]以及壳聚糖[54]最为常用。PEG 对需要血液长时循环的颗粒是很适合的配体，因为不但降低了调理作用水平[55]，而且在高盐浓度下和极端 pH 下都可以保持长时稳定[56]。在 PEG 的末端交联及替换得到的 PEG 衍生物不仅可选择性吸附于颗粒表面，而且为后续的生物功能化也提供了便利。

除了选用已有的高分子聚合物对颗粒进行表面改性外，还可以将聚合物的单体偶联至颗粒表面，在引发剂作用下直接从无机粒子表面开始聚合，诱发聚合物的生长，从而在颗粒表面得到聚合物壳层，大大提高颗粒在分散介质中的分散性，且可以制备得到聚合物在表面均匀分布的纳米颗粒。

值得注意的是聚合物层在为颗粒提供了更好的分散稳定性的同时，也会增加颗粒的水合半径[57]，虽然这对体外应用所需的长时循环是有利的，但是如需快速扩散至血管外空间是不利的。

3.5 核-壳结构

配体-颗粒的亲和性依赖于颗粒表面及配体头基。许多情况下，可以根据需要的物理性能，如电学、光学或磁学性能来选择核颗粒材料，但这种颗粒材料可能不适合进行后续的生物功能化，此时，在其表面上包裹一层其他材料，这种材料只要与颗粒表面的配体有高度亲和性即可[58]。颗粒的壳层可以为核颗粒提供保护，增加功能化的方法或者引入不同的化学基团以利于后续应用，适用于制备具有复合特性的颗粒材料。然而，需要引起注意的是核颗粒材料的物理性能，包括饱和磁化强度等会随着壳厚度的增加而减少[59]，而ZnS 用作壳层时可以起到提升半导体的作用，如 ZnS 对 CdSe 性能的提升[60]。

4 结语

纳米材料的制备、改性是以为提升其应用所做的努力，而在此基础上，如何从热力学和动力学角度更深入地探索材料表面特性对其与生物分子，包括蛋白、核酸、肽等的相互作用产生影响，发展和完善颗粒表面修饰的方法及形式，深入分析颗粒表面结合生物分子后对其功能的影响，进一步研究材料表面特性对材料应用的贡献，以期将表面改性技术与生物分子功能化有机结合起来，最终达到材料与生物医学应用更好结合起来的目的。

[1] Ma LL, Feldman MD, Tam JM, et al. Small multifunctional nanoclusters (nanoroses) for targeted cellular imaging and therapy. ACS Nano, 2009, 3(9):2686-2696.

[2] Jokerst JV, Gambhir SS. Molecular imaging with theranostic nanoparticle. Acc Chem Res, 2011, 44(10):1050-1060.

[3] Xia Y, Li W, Cobley CM, et al. Gold nanocages: from synthesis to theranostic applications. Acc Chem Res, 2011, 44(10):914-924.

[4] Ren J, Zhang Z, Wang F, et al. MRI of prostate stem cell antigen expression in prostate tumors. Nanomedicine (Lond), 2012, 7(5):691- 703.

[5] Lewiski N, Colvin V, Drezek R. Cytotoxicity of nanoparticles. Small, 2008, 4(1):26-49.

[6] Kievit FM, Zhang M. Surface engineering of iron oxide nanoparticles for targeted cancer therapy. Acc Chem Res, 2011, 44(10):853-862.

[7] Grabinski C, Schaeublin N, Wijaya A, et al. Effect of gold nanorod surface chemistry on cellular response. ACS Nano, 2011, 5(4):2870-2879.

[8] Boisselier E, Astruc D. Gold nanoparticle in nanomedicine: preparations, imaging, diagnositics, therapies and toxicity. Chem Soc Rev, 2009, 38(6):1759-1782.

[9] Parkes LM, Hodgson R, Lu LT, et al. Cobalt nanoparticles as a novel magnetic resonance contrast agent--relaxivities at 1.5 and 3 Tesla. Contrast Media Mol I, 2008, 3(4):150-156.

[10] Han X, Liu Y, Yin Y. Colorimetric stress memory sensor based on disassembly of gold nanoparticle chains. Nano Lett, 2014, 14(5):2466- 2470.

[11] Xu Y, Zhang B. Recent advaces in porous Pt-based nanostructrues: synthesis and electrochemical applications. Chem Soc Rev, 2014, 43(8):2439-2450.

[12] Hui W, Shi F, Yan K, et al. Fe3O4/Au/Fe3O4 nanoflowers exhibiting tunable saturation magnetization and enhanced bioconjugation. Nanoscale, 2012, 4(3):747-751.

[13] Arsianti M, Lim M, Marquis CP, et al. Assembly of polyethylenimine-based magnetic iron oxide vectors: insights into gene delivery. Langmuir, 2010, 26(10):7314-7326.

[14] Le HNT, Jeong HK. Synthesis and characterization of uniform silica nanoparticles on nickel substrate by pin coating and sol-gel method. Chem Phys Lett, 2014, 592:349-354.

[15] Xin J, Dong P, Pu L, et al. Cadmium sulfide nanoparticles with controllable morphology, photoluminescence and photocatalytic activity template by worm-like dendronized poly(amide amine)s. Colloids Surfaces A, Physicochemical Eng Aspects, 2014, 450:25-35.

[16] Lee J, Orazbayev A, Govorov AO, et al. Solvent effect in dynamic superstructures form Au nanoparticles and CdTe nanowires: experimental observation and theoretical description. J Phys Chem C, 2010, 114(3):1404-1410.

[17] Sweeney SF, Woehrle GH, Hutchison JE. Rapid purification and size separation of gold nanoparticles via diafiltration. J Am Chem Soc, 2006, 128(10):3190-3197.

诚然，当前各种概念充斥整个化肥行业，但随着农民认知度的不断提高和新型经营主体的不断涌现，未来无论什么工艺、多少含量、何种配比都要以满足作物需求为前提。

[18] Hergt R, Dutz S, Röder M. Effect of size distribution on hysteresis losses of magnetic nanoparticles for hyperthermia. J Phys Condens Matter, 2008, 20(38):385214.

[19] Sastry M, Kumar A, Mukherjee P. Phase transfer of aqueous colloidal gold particles into organic solutions containing fatty amine molecules. Colloids Surfaces A, Physicochemical Eng Aspects, 2001, 181(1-3): 255-259.

[20] Wijaya A, Hamad-Schifferli K. Ligand customization and DNA functionalization of gold nanorods via round-trip phase transfer ligand exchange. Langmuir, 2008, 24(18):9966-9969.

[21] Mei BC, Oh E, Susumu K, et al. Effects of ligand coordinatin number and surface curvature on the stability of gold nanoparticles in aquous solutions. Langmuir, 2009, 25(18):10604-10611.

[22] Zhang Y, Fang Y, Lin SY, et al. Preparation of spherical nano-structured PMAA/CdS composites by a microgel template method. Acta Phys Chem Sin, 2004, 20(Spec):897-901. (in Chinese)

张颖, 房喻, 林书玉, 等. 纳米结构型PMAA/CdS复合微球的微凝胶模板法制备研究. 物理化学学报, 2004, 20(专刊):897-901.

[23] Lam ND, Kim Y, Kim K, et al. Influences of Au nanoparticle density on the performance of GaAs solar cells. J Korean Phys Soc, 2014, 64(6):868-871.

[25] Sun PL, Wu SP, Chang SC, et al. Microstructure and melting behavior of tin nanoparticles embedded in alumina matrix processed by ball milling. Mater Sci Engin, 2014, 600:59-66.

[26] Lévy R, Thanh NT, Doty RC, et al. Rational and combinatorial design of peptide capping ligands for gold nanoparticles. J Am Chem Soc, 2004, 126(32):10076-10084.

[27] Brust M, Walker M, Bethell D, et al. Synthesis of thiol-derivatised gold nanoparticles in a two-phase liquid-liquid system. J Chem Soc, Chem Commun, 1994(7):801-802.

[28] Longmire M, Choyke PL, Kobayashi H. Clearance properties of nano-sized particles and molecules as imaging agents: considerations and caveats. Nanomedicine (Lond), 2008, 3(5):703-717.

[29] Chan WC, Nie SM. Quantum dot bioconjugates for ultrasensitive nonisotopic detection. Science, 2008, 281(5385):2016-2018.

[30] Nativo P, Prior IA, Brust M. Uptake and intracellular fate of surface-modified gold nanoparticles. ACS Nano, 2008, 2(8):1639- 1644.

[31] Hong R, Han G, Fernández JM, et al. Glutathione-mediated delivery and release using monolayer protected nanoparticle carriers. J Am Chem Soc, 2006, 128(4):1078-1079.

[32] Papisov MI, Bogdanov A, Schaffer B, et al. Colloidal magnetic resonance contrast agents: effect of particle surface on biodistribution. J Magn Magn Mater, 1993, 122:383-386.

[33] Tournebize J, Boudier A, Sapin-Minet A, et al. Role of gold nanoparticles capping density on stability and surface reactivity to design drug delivery platforms. ACS Appl Mater Interfaces, 2012, 4(11):5790-5799.

[34] Love JC, Estroff LA, Kriebel JK, et al. Self-assembled monolayer of thiolates on metals as a form of nanotechnology. Chem Rev, 2005, 105(4):1103-1169.

[35] Liu T, Thierry B. A solution to the PEG dilemma: efficient bioconjugation of large gold nanoparticles for biodiagnostic applications using mixed layers. Langmuir, 2012, 28(44):15634- 15642.

[36] Zhao Y, Pérez-Segarra W, Shi Q, et al. Dithiocarbamate assembly on gold. J Am Chem Soc, 2005, 127(20):7328-7329.

[37] Gao J, Chen K, Luong R, et al. A novel clinically translatable fluorescent nanoparticle for targeted molecular imaging of tumors in living subjects. Nano Lett, 2012, 12(1):281-286.

[38] Bastús NG, Sánchez-Tilló E, Pujals S, et al. Homogeneous conjugation of peptides onto gold nanoparticles enhances macrophage response. ACS Nano, 2009, 3(6):1335-1344.

[39] Gao X, Chan WC, Nie S. Quantum-dot nanocrystals for ultrasensitive biological labeling and multicolor optical encoding. J Biomed Opt, 2002, 7(4):532-537.

[40] Pierrat S, Zins I, Breivogel A, et al. Self-assembly of small gold colloids with functionalized gold nanorods. Nanoletters, 2007, 7(2): 259-263.

[41] Hussain I, Graham S, Wang Z, et al. Size-controlled synthesis of near-monodisperse gold nanoparticles in the 1-4 nm range using polymeric stabilizers. J Am Chem Soc, 2005, 127(47):16398-16399.

[42] Joumaa N, Toussay P, Lansalot M, et al. Surface modification of iron oxide nanoparticles by a phosphate-based macromonomer and further encapsulation into submicrometer polystyrene particles by miniemulsion polymerization. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 2008, 46(1):327-340.

[43] Chairam S, Somsook E. Starch vermicelli template for synthesis of magnetic iron oxide nanoclusters. J Magn Magn Mater, 2008, 320(15): 2039-2043.

[44] Boisselier E, Diallo AK, Salmon L, et al. Gold nanoparticles synthesis and stabilization via new “clicked” polyethyleneglycol. Chem Commun (Camb), 2008(39):4819-4821.

[45] Fang Y, Guo S, Zhu C, et al. Self-assembly of cationic polyelectrolyte-functionalized graphene nanosheets and gold nanoparticles: a two-dimensional heterostructure for hydrogen peroxide sensing. Langmuir, 2010, 26(13):11277-11282.

[46] Boyer C, Whittaker MR, Chuah K, et al. Modulation of the surface charge on polymer-stabilized gold nanoparticles by the application of an external stimulus. Langmuir, 2010, 26(4):2721-2730.

[47] Yuan W, Lu Z, Li CM. Controllably layer-by-layer self-assembled polyelectrolytes/nanoparticle blend hollow capsules unique properties. J Mater Chem, 2011, 21(13):5148-5155.

[48] Morones JR, Frey W. Room temperature synthesis of an optically and thermally responsive hydrid PNIPAM-gold nanoparticle. J Nanopart Res, 2010, 12(4):1401-1414.

[49] Dorris A, Rucareanu S, Reven L, et al. Preparation and characterization of polyelectrolyte-coated gold nanoparticles. Langmuir, 2008, 24(6):2532-2538.

[50] Sun H, Zhu X, Zhang L, et al. Capture and release of genomic DNA by PEI modified Fe3O4/Au nanoparticles. Mater Sci Eng C, 2010, 30(2):311-315.

[51] Ray D, Aswal VK, Kohlbrecher J. Synthesis and characterization of high concentration block copolymer-mediated gold nanoparticles. Langmuir, 2011, 27(7):4048-4056.

[52] Barrera C, Herrera AP, Rinaldi C. Colloidal dispersions of monodisperse magnetite nanoparticles modified with poly(ethylene glycol). J Colloid Interface Sci, 2009, 329(1):107-113.

[53] Tassa C, Shaw SY, Weissleder R. Dextran-coated iron oxide nanoparticles: a versatile platform for targeted molecular imaging, molecular diagnostics, and therapy. Acc Chem Res, 2011, 44(10):842- 852.

[54] Yuan Q, Shah J, Hein S, et al. Controlled and extended drug release behavior of chitosan-based nanoparticle carrier. Acta Biomater, 2010, 6(3):1140-1148.

[55] Kogan MJ, Olmedo I, Hosta L, et al. Peptides and metallic nanoparticles for biomedical applications. Nanomedicine (Lond), 2007, 2(3):287-306.

[56] Kim J, Kim HS, Lee N, et al. Multifunctional uniform nanoparticles composed of a magnetite nanocrystal core and a mesoporous silica shell for magnetic resonance and fluorescence imaging and for drug delivery. Angew Chem Int Ed Engl, 2008, 47(44):8438-8441.

[57] Jeng ES, Shih CJ, Barone PW, et al. A compositional window of kinetic stability for amphiphilic polymers and colloidal nanorods. J Phy Chem, 2011, 115(15):7164-7170.

[58] Wu W, He Q, Jiang C. Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis and surface functionalization strategies. Nanoscale Res Lett, 2008, 3(11):397-415.

[59] Tanaka Y, Saita S, Maenosono S. Influence of surface ligands on saturation magnetization of FePt nanoparticles. Appl Phys Lett, 2008, 92(9):093117.1-093117.3.

[60] Talapin DV, Rogach AL, Komowski A, et al. Highly luminescent monodisperse CdSe and CdSe/ZnS nanocrystals synthesized in a hexadecylamine-trioctylphosphine oxide-trioctylphospine mixture. Nano Lett, 2001, 1(4):207-211.

陕西省自然基金面上项目（2012JM2003）

2014-04-02

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.012