焦 勇 王 巍

吉西他滨联合两种铂类药物治疗转移性胆管细胞癌

焦 勇1王 巍2

目的针对转移性胆管细胞癌，采用吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂一线化疗，观察其安全性和长期疗效。方法54例无手术指征或术后复发的转移性胆管细胞癌患者随机接受以下化疗：GEMOX组采用GEMOX方案，吉西他滨1 000 mg/m2，奥沙利铂100 mg/m2，均静脉滴注，d1，每14 d为1个周期；GP组采用GP方案，吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1和d8，顺铂75 mg/m2，静脉滴注，d1，每21 d为1个周期。对患者进行密切观察和随访。结果有50例完成了计划治疗，化疗中位周期数6（2～12），PR 11例，SD 30例，PD 9例，有效率为22.0%，疾病控制率为82%。中位无进展生存期（PFS）为6.0月（1.8～15.0月），中位总生存期（OS）为11.2月（2.0～24.5月）。主要毒副作用有骨髓抑制、外周神经毒性和消化道反应，无治疗相关性死亡。结论吉西他滨联合铂类药物治疗转移性胆管细胞癌可以获得良好的长期疗效，奥沙利铂比顺铂毒副反应更低。

胆管恶性肿瘤；奥沙利铂；顺铂；吉西他滨；药物疗法

胆道肿瘤的发病率有上升趋势，发病部位包括肝内、肝门区（包括胆囊癌）和壶腹部，其病理诊断表现为胆管细胞癌，与原发性肝细胞癌截然不同，更类似于胰腺癌[1]。胆管细胞癌初诊时常已无根治手术机会，即使根治术后复发率也很高[2]，对于这类患者吉西他滨联合顺铂是目前标准的化疗方案[3]，但因毒副作用、传统认识等，在国内应用较为有限。奥沙利铂有毒副作用低的特点，联合吉西他滨的双周方案疗效良好[4]。国内在用奥沙利铂还是顺铂搭配吉西他滨方面，还没有太多经验。我们从2009年1月开始，用吉西他滨联合两种铂类药物治疗50例转移性胆管细胞癌，报道如下。

材料和方法

一、病例选择

经手术或病灶活检而获得组织学证实的，复发或转移性胆管细胞癌，无根治性手术指征，ECOG一般状况评分0～1分，预计生存期大于3个月，有客观可评价病灶，血、尿常规、肝肾功能、心肌酶学及心电图基本正常，能够评价不良反应。有下列情况之一者不予入选：严重心肝肾功能不全者，精神、神经系统疾病者，年龄大于80岁或小于18岁者。

二、治疗方法

2009年1月至2012年9月，单中心连续病例观察性研究。患者以2:1的比例随机进入A组或B组。GEMOX组34例患者，包括男性24例，女性10例；中位年龄61岁（33～71岁）；原发部位在肝内14例，肝门区9例，壶腹部11例；术后复发者10例，初治即晚期者24例；有肝炎病毒感染史者21例；初治时血CA199升高（大于正常值上限两倍即74 IU/ mL）者29例；采用GEMOX方案，即吉西他滨1 000 mg/m2，奥沙利铂100 mg/m2，均静脉滴注，d1，每14 d为1个周期；GP组20例患者，包括男性14例，女性6例；中位年龄57岁（32～65岁）；原发部位在肝内9例，肝门区4例，壶腹部7例；术后复发者8例，初治即晚期者12例；有肝炎病毒感染史者13例；初治时血CA199升高者17例；均采用传统的GP方案化疗，吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1和8，顺铂75 mg/m2，静脉滴注，d1，每21 d为1个周期。每6周采用CT或MR评价疗效。化疗前常规应用5-羟色胺酸受体拮抗剂，应用顺铂期间注意水化利尿等处理，每周期化疗前后均检查血、尿常规及肝肾功能等。有4例患者未能坚持化疗，共有50例病人完成至少6周的化疗并有疗效评价。其中男性37例，女性13例；原发部位在肝内18例，肝门区16例，壶腹部16例；术后复发者14例，初治即晚期者36例；有肝炎病毒感染史者35例；初治时血CA199升高者44例。

三、疗效评价标准

客观疗效按WHO实体瘤疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（RR）按照CR+PR计算，疾病控制率按照CR+PR+SD计算。肿瘤病灶的大小通过CT或MRI进行评估，每6周行上述检查进行疗效评价。毒性反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现与分级标准，分为0～4度。

四、统计方法

SPSS10.0软件进行统计学分析，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，应用Kaplan-meier法及Log-Rank法进行生存分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组疗效比较

GEMOX组32例，中位周期数为8（3-12），CR 0例，PR 7例，SD 20例，PD 5例；GP方案组18例，中位周期数为4（2-8），CR 0例，PR 4例，SD 10例，PD 4例。在联合吉西他滨基础上，奥沙利铂和顺铂之间近、远期疗效均无明显差异（P >0.05）。具体见表1、图1。

表1 两组患者近期疗效比较[n（%）]

图1 两组患者的生存曲线

二、两组不良反应比较两组均未出现治疗相关性死亡

3～4度毒性发生率GP组达50%（9例），GEMOX组为34.3%（11例），主要有恶心呕吐、血小板减少和外周神经毒性，其中恶心呕吐以GP组居多，外周神经毒性以GEMOX组为著，因为不良反应退出GP组（33.3%）者多于退出GEMOX组者（9.4%），均有统计学意义。具体见表2。

讨论

胆管细胞癌出现转移或复发以后，既往经验认为化疗效果差，中位生存时间低于6个月，近年随着化疗的进展，业界认为化疗可以改善患者的生活质量并延长其生存期1-[2]。最近的研究[3]表明吉西他滨联合顺铂（GP方案）是转移性胆管细胞癌标准方案：有效率为25%，疾病控制率79.1%，中位PFS与OS分别为8.4月和11.7月，疗效明显改善。同时GP方案Ⅲ度以上毒性发生率达64%，是该方案的缺点，因此在保证疗效前提下，进一步减轻化疗毒性是最近的研究热点。

表2 两组不良反应发生例数比较（n）

有国内外的回顾性研究[4-6]显示GEMOX双周方案疗效良好，中位生存期13.9月，而且3度以上毒性发生率低，临床医生经常用GEMOX代替GP方案。韩国的临床研究[7]以GEMOX双周方案为基础研究厄洛替尼的化疗增敏作用，结果显示厄洛替尼联合化疗不能显著延长患者生存期，但3度以上毒性发生率仅4%。吉西他滨和奥沙利铂组成的GEMOX方案可以作为晚期胆管癌的治疗选择。

国内仍然采用3周的GEMOX方案为主治疗转移性胆管癌，例数不多的研究显示[8]有效率20%，3度以上毒性发生率在20%；中位OS 6.0月，远期疗效不甚理想。

在本临床研究中，在50例晚期胆管细胞癌采用吉西他滨联合铂类药物，达到22.0%的有效率，中位PFS与OS与国际报道接近，优于国内报道，可能与我们应用的化疗药物比较足量和周期规范有关。同时由于剂量按照国外标准，GP组3度以上毒性发生率50%，以恶心、呕吐为主；GEMOX组3度以上毒性发生率34.3%，以奥沙利铂导致的3度外周神经毒性为主；因此GP组因毒性退出化疗的患者高达33%，显著多于GEMOX组的9.4%，值得临床参考。

总体来看，吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂均有协同抗肿瘤效应，在转移性胆管癌获得了一定的疗效，可以在临床酌情选用。从毒性和患者顺应性角度出发，吉西他滨联合奥沙利铂的GEMOX双周方案，是临床更好的选择。

1Razumilava N,Gores GJ.Classification,diagnosis,and management of cholangiocarcinoma.Clin Gastroenterol Hepatol,2013,11（1）: 13-21.

2李方华,陈晓勤,骆卉妍.84例肝内胆管细胞癌患者预后因素分析.癌症,2009,28（5）:528-532.

3Valle J,Wasan H,Palmer DH,et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer.N Engl J Med.2010,362（14）:1273-1281.

4Eckmann KR,Patel DK,Landgraf A,et al.Chemotherapy outcomes for the treatment of unresectable intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma:a retrospective analysis.Gastrointest Cancer Res,2011,4（5-6）:155-160.

5焦勇,王巍.奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期胆管细胞癌40例.健康之路,2013,12（3）:27-28.

6Valle JW,Wasan H,Johnson P,et al.Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours:a multicentre randomised phase II study-The UK ABC-01 Study.Br J Cancer, 2009,101（4）:621-627.

7Lee J,Park SH,Chang HM,et al.Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer:a multicentre, open-label,randomised,phase 3 study.Lancet Oncol,2012,13（2）: 181-188.

8林俊,朱俊,黄世明.吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期肝内胆管细胞癌28例.临床肿瘤学杂志,2009,15（2）:1118-1120.

2014-03-26）

（本文编辑：南清振）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.04.023

1 510180广东省佛山市第一人民医院药剂科；2 528000广东省佛山市第一人民医院胃肠肿瘤内科

王巍，E-mail：wangwei@fsyyy.com