黎 莉，唐白杰，王晓卿，徐 妍，徐 钢，董丹丹，李 科

(1.四川省德昌县中医院病理科，四川 德昌615500;2.遵义医学院，贵州 遵义563000;3.四川省医学科学院·四川省人民医院病理科，四川 成都610072)

胰腺实性-假乳头瘤(solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas，SPN)是发生在胰腺的一种少见的低度恶性肿瘤，大约占胰腺肿瘤的0.1% ～2%，占胰腺所有外分泌肿瘤的0.9% ～2.7%［1］。SPT 多见于年轻女性，临床症状及影像学检查均无特征性表现，病理形态学上虽然具有其特征性的表现，但与胰腺神经内分泌肿瘤、浆液性肿瘤、腺泡细胞癌、胰母细胞瘤等在形态学上有时也会产生混淆。本文对10 例SPN 进行回顾性分析和总结，旨在探讨SPN 的临床病理特征及免疫表型特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 四川省医学科学院·四川省人民医院病理科2008 年9 月至2013 年2 月经手术切除，明确诊断为SPN 的10 例患者的临床病理资料，并进行随访观察。10 例手术切除标本均经10%中性缓冲福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm 切片，HE 染色，光镜观察。免疫组织化学采用En Vision 二步法，一抗Vimentin、β-catenin、CD10、CgA、α1-抗糜蛋白酶、α1 抗胰蛋白酶、Lysozyme、CD68、CD56、pan-CK、Syn、NSE、CEA、AFP、PR、ER 及Ki-67均购自北京中杉生物技术有限公司，En Vision 试剂盒购自基因科技有限公司。常规设立对照。

1.2 方法 对10 例SPN 患者的临床表现、病理形态学、免疫表型特征及预后进行分析，并结合文献进行总结。

2 结果

2.1 一般情况 10 例患者中女9 例，男1 例;发病年龄15 ～55 岁，中位年龄24 岁(平均27.1 岁)。肿瘤发生于胰头2 例、胰体尾部4 例、胰尾4 例。其中2 例表现为无外伤的左上腹部疼痛，3 例为腹部扪及无痛性肿块，4 例为体检时CT 发现胰腺占位而就诊，1 例为无明显原因的眼睑黄疸并腹部扪及肿块，黄疸考虑为胰头肿块压迫胆总管引起，术后黄疸消退。10 例患者临床资料见表1。

表1 10 例SPN 患者临床资料

2.2 巨检 10 例病例肿块圆形或卵圆形，肿瘤最大径为2 ～22 cm，平均7.4 cm，有包膜，与周围胰腺组织分界尚清;切面呈分叶状，均可见实性区和囊性区不同比例混合，其中7 例囊实性相间，2 例以囊性为主，1 例以实性为主，囊性区内有明显的出血和坏死，实性区呈淡黄色或黄白相间，质软。

2.3 镜下观察 肿瘤细胞形态一致，中等大小，黏附性差，胞质嗜酸性或透明;细胞轻度异型性，胞核呈圆形或卵圆形，有核沟，部分细胞核核仁不明显，核分裂象罕见。生长方式有独特的组织学改变，可分为实性、假乳头区及假囊状结构不同比例存在。实性区肿瘤细胞密集成片，或成巢状，其间可见小血管;假乳头区肿瘤细胞以纤维血管为轴心，围绕1 层或多层瘤细胞，疏松排列，似“菊行团”结构，且可见到血湖(图1)。其中1 例可见肿瘤胆固醇结晶，1例可见透明变性的结缔组织内灶性钙化。10 例病例均未见神经、血管及周围胰腺组织的浸润。

2.4 免疫组织化学染色 肿瘤细胞Vimentin、βcatenin、CgA、CD10、α1-抗糜蛋白酶、α1 抗胰蛋白酶均为阳性表达。其中5 例pan-CK 为阳性表达，阳性率为50%，3 例患者Syn 为阳性，阳性率为33.3%，6例患者PR 为阳性，阳性率为66.7%，Lysozyme、EMA、CEA、AFP、CD56、CD68、和ER 均为阴性。Ki-67 均为低表达，阳性率1% ～5%(图2)。

图1 镜下观察SPN(HE×10) a:肿瘤细胞异型性小，呈假乳头状结构;b:肿瘤细胞呈实片状结构;c:肿瘤中出现血湖

图2 SPN 的免疫组织化学染色(En Vision×10) a:Vim 在肿瘤细胞阳性表达;b:β-Catenin.20 在肿瘤细胞阳性表达;c:CD10 在肿瘤细胞阳性表达;d:CgA 在肿瘤细胞阳性表达;e:Ki-67 在肿瘤细胞低表达

2.5 治疗与转归 10 例患者均行胰腺肿块完整手术切除，术后未进行放疗或化疗。随访6 个月至4年不等，截至2013 年5 月，10 例患者均存活，无1例复发或转移。

3 讨论

SPN 是一种少见的低度恶性胰腺肿瘤，约占胰腺所有外分泌肿瘤的0.9% ～2.7%，囊性肿瘤的5%［1］。Frantz［2］首先报道了4 例SPN，所以也被称为Frantz 瘤。后来又有胰腺实性-假乳头肿瘤(Solid-pseudopapillary tumour)、实性-囊性肿瘤、实性及乳头状上皮性肿瘤等称谓，现都已不再使用，统一命名为胰腺实性-假乳头肿瘤。

目前，对SPN 的组织来源尚不清楚，其发病无明显的种族倾向，虽有极少数文献报道该肿瘤发生在家族性息肉病的基础上，但到目前为止尚无证据表明与已知的临床及遗传综合症有明确的联系［1］。一些学者推测SPN 起源于神经内分泌系统，但神经内分泌标记表达不一;电镜下可见大小不一的酶原颗粒，但未能找到具有诊断意义的神经内分泌颗粒;而有些学者认为SPN 的来源非胰腺组织，可能来自胚胎发生过程中与胰腺原基相连的一些生殖细胞，从而说明SPN 好发于女性［1，3～5］。其病因不详，虽然该肿瘤有明显的性别和年龄分布特征，但目前还没有报道其发生与雌孕激素异常分泌有明确关系，仅有个别女性病例有长期服用口服避孕药史的报道［6］。

SPN 的发病在性别和年龄上有明显的差异性，一般好发青少年女性或年轻女性，罕见于男性［7］。本组10 例患者中9 例为女性，只有1 例男性，中位年龄27.1 岁，与文献报道的一致。SPN 可发生于胰腺的任何部位，也有极少数发生在肠系膜、腹膜后等胰腺外组织的报道［1，4］。本组10 例病变均发生在胰腺，7 例在胰体尾部，2 例位于胰头。该疾病因缺乏特异的临床表现及影像学特点，诊断较为困难，一般多在体检时CT 发现胰腺占位或是偶然发现无痛性腹部包块而就诊，少数患者首发症状表现为不同程度的腹痛或恶心、呕吐甚至出现眼睑黄疸，极少数病例为腹腔内积血或瘤体包膜破裂继发感染而被发现。SPN 瘤体生长多为膨胀性，且病情发展较慢。当瘤体逐渐增大到一定程度时，会突破包膜侵及周围胰腺组织。仅有很少的病例报道称可通过血管转移到其他器官，如肝脏等。10 例患者中2 例表现为无外伤的左上腹部疼痛，2 例为腹部出现无痛性包块，1 例为无明显原因的眼睑黄疸并腹部扪及肿块，4 例为健康体检时CT 发现胰腺占位。

SPN 大多数病例有完整的或部分包膜，包膜局部可出现钙化，同时肿瘤细胞也可以侵及包膜。SPN 和胰腺其它囊性或者实性肿瘤区别较大，不仅有实性的组织学改变，还有假乳头的特点，大体观察有明显的过渡区域。SPN 的特征性表现为大小均一的肿瘤细胞围绕纤维血管壁呈复层排列，类似血管瘤样改变，同时还观察到出血和坏死的肿瘤囊性区［1，2，5，8］。本组10 例病例实性区为肿瘤细胞呈巢排列，期间可见薄壁的小血管;假乳头区为肿瘤细胞以纤维血管为轴心疏松分布，似“菊行团”样结构，可见到血湖。一般观察到血管、神经、周围胰腺组织浸润或出现明显的核异型性、核分裂象增多时需考虑肿瘤出现恶变。本组10 例病例均未见神经、血管及周围胰腺组织等浸润现象。

SPN 免疫组织化学表达呈多样性，但与女性激素无关［1，5］，且未见肿瘤特异性标记，通常阳性标记有:vimentin、β-Catenin、CD10、α-1-抗糜蛋白酶、α-1抗胰蛋白酶、NSE、孕激素、CD56、galectin3、CyclinD1等。还可表达Syn、CEA、CA19-9 及CK 等，不表达CgA、外分泌酶、胰腺激素、ER、AFP 等。这种独特的免疫表型特点，可以作为SPN 区别胰腺其它肿瘤的参考依据。鉴于免疫表型的多样性，2008 年WHO 分类中推荐将β-Catenin、CD10、Vimentin 及CgA 等抗体作为一组核心抗体来确立诊断［1］。从本组免疫表型也看出，10 例病例恒定表达β-Catenin、CD10、Vimentin，这3 项标记可以作为诊断SPN的首选抗体，而其他抗体表达情况不一，可作为鉴别诊断的参考选用。

在分子病理学方面，SPN 具有编码β-Catenin 蛋白的CTNNB1 基因3 号外显子的体细胞突变，这种突变导致β-Catenin 蛋白逃脱胞浆内磷酸化使其不被降解，进而与T 细胞绑定因子(Tcf)/淋巴增强绑定因子(Lef)相结合。β-Catenin-Tcf/Lef 复合体进一步异常转运至细胞核，使其在免疫组化上β-Catenin 表现为细胞核阳性表达。在细胞核中β-Catenin-Tcf/Lef 复合体进一步激活多个癌基因如MYC及CyclinD1 的转录，这使得Wnt/β-Catenin 信号传导通路被激活。在其他肿瘤这种激活往往导致增殖，但在SPN 可能被未知原因的p21 和p27 的表达所阻断，使其增值活性较低［1］。

在病理组织学上，SPN 需要和胰腺多种肿瘤进行鉴别。①胰腺高分化非功能性的神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤):组织学上SPN 的实性区与内分泌肿瘤相似，但是后者缺乏广泛出血、退变和假乳头结构特点，免疫组化Syn、CgA 阳性，Vimentin 阴性，β-Catenin 呈膜阳性可进行鉴别。②胰腺腺泡细胞癌:多见于老年男性，瘤细胞排列成腺泡状、小梁状，但无假乳头状，核分裂多见，核异型性明显。AE1/AE3 和CAM5.2 阳性，Vimentin 阴性。③胰母细胞瘤:常见于儿童，腺泡状结构，瘤细胞常为大小一致的上皮细胞，混有分化良好的腺泡细胞，有特征性的“鳞状细胞巢小体”，而无特征性的假乳头结构。④胰腺浆液性肿瘤:此瘤中老年人多见，可囊性变，囊内充满透明液体，囊内被覆扁平或立方上皮，也可形成乳头状结构，瘤细胞小圆形，核仁不明显，胞质透亮，免疫组化EMA 和低分子Keratim 阳性［1］。

SPN 是一种具有潜在低度恶性的胰腺肿瘤，2000 年版WHO 消化系统肿瘤病理学和遗传学分类中将胰腺的实性-假乳头状瘤定义为良性肿瘤，而生物学编码(ICD-O 编码)又分为交界性的实性假乳头状瘤(8452/1)和恶性的实性假乳头状癌(8452/3)，其定义和编码不一致［6］。2008 年版［1］消化系统肿瘤WHO 分类中明确将该肿瘤定义为低度恶性肿瘤，删除了交界性的ICD-O 编码(8452/1)，只保留了恶性肿瘤的编码(8452/3)，说明其生物学行为是明确的低度恶性。

SPN 对放疗和化疗均不敏感，手术切除是SPN唯一有效的治疗方法［1，4，9］。肿瘤完整切除后85%～95%患者可治愈长期存活，预后较好［1］;少数患者可局部扩散、复发或转移，但在初期诊断并手术切除后仍可较长时间的无瘤生存，仅有少数含有未分化成分的SPN 患者死于转移性肿瘤。本组10 例患者均行肿块完整手术切除，术后随访6 个月至4 年，无1 例复发。

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