张彦海，胡小菁，周 岩，刘养凤，迟丽屹

(1.解放军第四五一医院a.干部病房，b.内分泌科，c.神经内科，陕西 西安710054;2.西安市第九医院心脏内科，陕西 西安710054)

急性脑梗死可能影响到大脑重要的功能区域，具有较高的死亡率与致残率。而严重颅内、外动脉粥样硬化伴狭窄和斑块不稳定、微栓子形成是导致脑梗死的主要病因［1］。此类型的脑梗死症状常常表现为小卒中，而症状波动或进展为严重脑梗死是脑梗死进展的极高危类型。已有研究证实黄连素在人体中具有保护脑缺血神经［2］、降糖［3］、抗血小板［4］和抗动脉粥样硬化［5］等多种作用。本研究应用黄连素联合阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化性狭窄合并脑梗死患者，观察黄连素联合阿托伐他汀在改善动脉粥样硬化防止脑梗死波动与进展中的作用，为临床治疗、推广提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013 年5 ～9 月在我院神经内科就诊的90 例脑梗死合并高脂血症患者(其中男48 例，女42 例)，均符合全国第四届脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准及第九届国际脑血液动力学会议制订的脑动脉微栓子(microembolus，MES)识别标准。采用计算机随机编码方法将90 例患者分为3 组:常规治疗组30 例，其中男16 例，女14 例，年龄(54.1±4.6)岁;阿托伐他汀组30 例，其中男17 例，女13 例，年龄(54.3±4.9)岁;联合治疗组30 例，其中男15 例，女15 例，年龄(55.6±5.2)岁。3 组患者的年龄、性别、MES 数目和颈动脉粥样硬化性狭窄、血液炎症因子间差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者进行常规治疗，即强化血小板治疗(拜阿司匹林片100 mg/d，氯吡格雷片75 mg/d)及血糖控制;阿托伐他汀组患者在常规治疗的基础上口服阿托伐他汀片40 mg/d;联合治疗组患者在常规治疗基础上口服阿托伐他汀片20 mg/d 和黄连素400 mg/d。所有患者均治疗4 周。

1.3 观察方法 ①在治疗前分别抽取3 组患者的清晨空腹时肘静脉血5 ml，用全自动生物化学分析仪检测患者低密度脂蛋白(low density lipoproteincholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceridecholesterol，TG)、胆固醇(total cholesterol，TC)以及超敏C 反应蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)的含量，所有患者于开始治疗后第4 周用同样的方法复查上述指标。②MES 监测:采用德力凯公司EMS-9 经颅多普勒仪，用监护头架固定双颞，用两个2 MHz 脉冲波监测探头同步探测双侧大脑中动脉，探测深度为45 ～55 mm，选择两个频谱清晰、距离相差4 mm 以上的位点，每位患者监测时间为60 min。采用第九届国际脑血液动力学会议制订的MES 识别标准。监测时间距发病时间1 周内。③颈动脉病变检测:采用Philips IU22 型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率5 ～12 MHz。依次显示颈总动脉(common carotid artery，CCA)、动脉分叉处(bifurcation，BIF)、颈内动脉起始处(internal carotid artery，ICA)，观察有无斑块、斑块的大小、斑块的形态及数量，测量管腔内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、管腔管径。管腔狭窄率=(狭窄处近端正常血管管径-最狭窄处血管管径)/狭窄处近端正常血管管径×100%。④采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者的血清白介素1(interleukin 1，IL-1)和白介素8(interleukin 8，IL-8)水平。ELISA 试剂盒购自杭州爱思进生物技术有限公司，根据试剂盒说明书严格按步骤进行操作，每个检测结果重复3 次。

1.4 统计学方法 以SPSS 13.0 统计软件和Excel软件对研究数据进行分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析和两两比较(LSD)。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组治疗前后MES 数量比较 3 组患者治疗前MES 数量差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后联合治疗组MES 数量显著下降(P= 0.011)，与对照组和单独使用阿托伐他汀组比较，差异有统计学意义(P= 0.023)，见表1。

表1 3 组患者治疗前后MES 数量监测 (个/小时)

2.2 3 组患者颈动脉狭窄并动脉粥样硬化数量的比较 3 组患者治疗前IMT、颈动脉狭窄率和斑块数量差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后联合治疗组IMT、颈动脉狭窄率和斑块数量显著下降(均P＜0.05)，与对照组和单独使用阿托伐他汀组比较，差异有统计学意义(分别P= 0.025，P= 0.036，P= 0.038)，见表2。

表2 3 组患者治疗前后颈动脉粥样硬化监测

2.3 3 组患者血液生化指标的改善情况 治疗前3组患者血液生化各项指标差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗4 周后，与治疗前相比，患者LDL-C、TG、TC 和hs-CRP 显著降低而HDL-C 升高(均P＜0.05)。与常规治疗对照组相比，单独使用阿托伐他汀可以显著降低LDL-C、TG、TC 及hs-CRP 而升高HDL-C(P＜0.05);而联合治疗组与单独使用阿托伐他汀组比较，患者血清中LDL-C、TG、TC 及hs-CRP 含量降低更明显，并且HDL-C 也升高更明显(P＜0.05)，见表3。

表3 3 组患者血液生化指标检测

2.4 3 组患者血液炎症因子水平的比较 3 组患者治疗前IL-1 和IL-8 含量差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗4 周后，联合治疗组IL-1 和IL-8 含量显著下降(P分别为0.017 和0.024)，与对照组和单独使用阿托伐他汀组比较，差异有统计学意义(IL-1:P= 0.016，P= 0.026;IL-8:P= 0.025，P=0.034)，见图1、图2。

图1 脑梗死患者血清中IL-1 表达水平 a:与治疗前比较，P＜0.05;b:与对照组比较，P ＜0.05;c:与阿托伐他汀组比较，P＜0.05

图2 脑梗死患者血清中IL-8 表达水平 a:与治疗前比较，P＜0.05;b:与对照组比较，P ＜0.05;c:与阿托伐他汀组比较，P＜0.05

3 讨论

临床上已开发多种治疗脑梗死的药物［6］。黄连素是中药黄连的主要成份，常用于感染性腹泻的治疗，目前发现其具有调节血脂、减少动脉粥样硬化形成的作用［7，8］。本研究探讨了黄连素联合阿托伐他汀在治疗颈动脉粥样硬化并狭窄脑梗死患者中的作用，为黄连素在临床上的推广使用提供依据。

动脉粥样硬化是诱导急性脑血管事件发生的危险因素。徐丽君等研究了急性脑梗死患者微栓子与颈动脉硬化的关系，发现微栓子阳性率与颈动脉不稳定斑块具有明显相关性，提示出微栓子能够反映脑梗死患者颈动脉斑块的稳定性［9］。动脉粥样硬化斑块破裂、脱落和栓子阻塞远端血管是脑梗死和缺血性脑卒中的主要发病机制。Powers 等证明颈动脉内膜动脉硬化斑块脱落是颈动脉狭窄患者脑梗死的主要原因［10］。本研究中黄连素联合阿托伐他汀治疗比单独使用阿托伐他汀更显著降低患者微栓子的数量，说明了黄连素联合阿托伐他汀治疗具有稳定颈动脉粥样硬化斑块并防止脑梗死复发的作用，且效果比单独使用阿托伐他汀更理想。另外，黄连素联合阿托伐他汀治疗能够显著降低颈动脉粥样硬化的指标IMT［11］，同时减少颈动脉粥样硬化斑块数量并降低颈动脉狭窄率，其治疗效果要比单独使用阿托伐他汀更为显著，说明黄连素联合阿托伐他汀治疗可以有效逆转颈动脉粥样硬化状况。

血脂水平异常是导致发生动脉粥样硬化的重要因素。杨京港等研究证明脂代谢紊乱导致患者体内多个与动脉粥样硬化发生相关的补体因子包括补体C3、C4 和P 因子等表达异常［12］。Toshima 等证明氧化的LDL-C 在动脉粥样硬化形成中具有重要作用［13］。研究发现黄连素能明显增强肝脏超氧化物歧化酶的活性，降低肝脏过氧化脂质水平及血清甘油三酯、总胆同醇的含量，阻止类脂类的吸收和游离脂肪酸通过黏膜上皮细胞的再脂化作用，促进脂类的分解代谢［14］。降低患者血脂水平并提高高密度脂蛋白是目前治疗动脉粥样硬化和脑梗死的主要途径［15］，本研究证明黄连素联合阿托伐他汀治疗明显降低患者血清中低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，并降低血液中胆固醇和甘油三酯的含量，同时也使超敏C 反应蛋白含量降低。

IL-1 主要由巨噬细胞、内皮细胞等分泌产生，可以促进白细胞和血小板在受损的内皮组织上黏附，是一种敏感和特异的急性期炎性指标［16］。IL-8 是一种可由IL-1 诱导产生的重要炎症因子，在免疫应答和炎症反应中发挥重要作用，具有促进中性粒细胞分化和聚集，加重炎症反应等功能［17］。本研究结果表明黄连素联合阿托伐他汀治疗能有效地降低患者血清中炎性因子IL-1 和IL-8 的含量，说明黄连素联合阿托伐他汀可以减少患者体内发生炎症反应。

综合上述，本研究结果表明，黄连素联合阿托伐他汀治疗具有稳定和逆转脑梗死患者颈动脉粥样硬化，同时降低患者体内血脂水平以及炎症反应的作用，并且其治疗效果比单独使用阿托伐他汀治疗更为理想。鉴于黄连素具有价格低、毒副作用小等特点，推广黄连素在临床上的使用具有重要意义，然而对于其具体作用机制还需进一步研究说明。

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