赵科 孙海涛

(浙江华才检测技术有限公司 浙江绍兴 311800)

双唑泰阴道泡腾片为妇科用药类非处方药,用于细菌性阴道病、霉菌性阴道炎、原虫性阴道炎及细菌霉菌原虫混合感染性阴道炎的治疗。本品为复方制剂,其主要成分为甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定。本品处方筛选主要来源于国家药品监督管理局国家药品标准第22册(标准号为WS1-(X-091)-2000Z)。各项研究均与上海交大穗轮药业有限公司生产的双唑泰阴道泡腾片对照品同时对照进行。

1 仪器与材料

1.1 药物与试剂

甲硝唑(广西河池市化工制药厂),克霉唑(江苏云阳集团药业有限公司),醋酸氯己定(锦州九泰药业有限责任公司)。对照品由上海交大穗轮药业有限公司生产的双唑泰阴道泡腾片(批号:101103),其他次要辅料均符合食品添加剂标准或药典标准。

1.2 仪器

ZPW-23压片机(上海天祥),DHG电热恒温干燥箱(上海阳光试验仪器厂),AE240型电子分析天平(瑞士梅特勒),高效湿法混合制粒机(重庆力谱制药机械有限公司),PHS-3CpH计(上海雷磁仪器厂)、二维运动混合机(南京福如机械设备有限公司)

2 方法与结果

2.1 酸组分的筛选

本品为泡腾片,发泡剂为酸和碱,常用的碱为碳酸氢钠等,常用的酸有酒石酸、柠檬酸、硼酸等,本次试验是在确认碱组分为碳酸氢钠的前提下,通过对酸组分进行搭配比较,在原料及碱、其他辅料不变的情况下,考察以上各种酸对泡腾片片剂pH值、起泡量等的影响,以确定使用何种酸。

工艺操作:

(1)将碱组份原辅料分别粉碎、过80目筛,取0.8g醋酸氯己定加入12ml黏合剂溶解后备用。称取处方量原辅料,于混合机中搅拌3-5分钟,充分混匀,加入预配的黏合剂后制成20目湿粒,50℃热风干燥,干颗粒装袋备用。

(2)将酸组份分别粉碎、过80目筛,称取处方量辅料,于混合机中搅拌3-5分钟,充分混匀,加入黏合剂后制成20目湿粒,50℃热风干燥,干颗粒装袋备用。

(3)将碱组份和酸组份制好的干颗粒,测定干颗粒水分小于3%后,加入处方量硬脂酸镁和微粉硅胶后混匀,20目筛整粒,压片后进行pH值及引湿性测定(投料量均为100片)。结果见表1。

经上述试验结果看出:处方1外观和各项指标均能符合药典规定,而处方2和处方3均不符合药典规定,因此选择以酒石酸和硼酸为酸性组分。

2.2 酒石酸和碳酸氢钠的使用比例的考察

在原辅料固定的情况下,使用不同比例的酸和碱,对产品的pH值影响较大,也直接关系到起泡量的多少,所以进行相应试验。固定硼酸和碳酸氢钠的用量,通过调整酒石酸的用量来考察不同酸碱比例时所制产品的各项指标(其余组分不变),结果见表2。

经上述试验结果可知,当所用碳酸氢钠和酒石酸比例为1:0.93时,所得片剂的pH值、起泡量均符合阴道泡腾片的规定。

2.3 起泡剂的用量选择

作为泡腾片,泡腾剂的使用量直接关系到起泡量的多少,因此,对泡腾剂的使用量进行考查,在前面的研究中,已证明碳酸氢钠和酒石酸的用量比为1:0.93时最佳,所以,本试验直接对酸碱组份的总量进行试验考查。测定起泡量,结果见表3。

由表3试验数据知,当起泡剂的用量达到44g(即碳酸氢钠15和酒石酸14g,硼酸15g)时,适合本品的需要。

2.4 填充剂的选择

根据对照品的各项测定指标和普通片剂的常规制法,拟选用较常用的辅料微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、碳酸钙作为填充剂,进行一组试验,用以选择最合适的处方。本样品片的片重约为(1.01g/片),其辅料的总用量应为600mg左右/片,试验中,各组份投料量不变(投料量为100片)。压片后检测,结果见表4。

经表4所述片剂的片面质量、片剂硬度、崩解时间和片剂的pH值测定,可得到的结论为:本品选择微晶纤微素作为填充剂最为合适。

2.5 黏合剂的选择

作为阴道泡腾片,制备过程中应确保原辅料无水,黏合剂也应选择无水黏合剂。分别用无水乙醇、95%乙醇、3%的PVP乙醇、5%的PVP乙醇进行一组试验。考查不同黏合剂时的制粒情况和片剂产品的硬度。压片后测试。结果见表5。

由表5制粒结果可知,在上述处方和投料量的情况下,酸组用5%PVP乙醇、碱组用95%乙醇最为合适。所制四批颗粒分别压片,然后测定硬度,结果见表6。

由表6的硬度测定数据看,四种不同黏合剂所得片剂的硬度无明显差异,从成本和操作考虑,选择5%PVP乙醇和95%乙醇分别作为酸、碱组份的黏合剂较为合理。

2.6 润滑剂的选择

根据生产的经验,处方中应加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂和脱模剂,以便压片。故需考察硬脂酸镁的用量,以便防治粘冲。试验中,除硬脂酸镁外,其余各组份及方法均不变,结果见表7。

由表7试验结果可知,硬脂酸镁用量达到2.0g/100片时,已无粘冲现象,能满足生产工艺要求。

2.7 助流剂的选择

生产中,颗粒长出现流动性较差现象,应考察助流剂(微粉硅胶)用量,试验中,各除微粉硅胶用量外,其余各组份及方法均不变,结果见表8。

表1 3种处方pH值、起泡量及引湿性的实验结果

表2 碳酸氢钠和酒石酸比例对片剂pH值的影响

表3 起泡剂的用量选择

表4 填充剂的选择试验

表5 黏合剂的选择

表6 硬度测定(Kg)

表7 润滑剂用量

表8 助流剂用量

表9 试验组与对照组的对比

由表8可知,微粉硅胶用量达到1.0g/100片时,颗粒的流动性较好,已满足本品的工艺要求。

3 与对照品的对比试验

通过以上试验,确定了双唑泰阴道泡腾片的各组分及其用量,使用确定的处方,进行重复试验,投料量为各100片。在压片后,与对照品进行对比,各取10片,测试片重、硬度、起泡量、崩解时限、PH值等项算平均值,以便确认处方是否适合。测试结果见表9。

由表9可知,试验组与对照组各检测的数据基本相同,经筛选的处方满足工艺要求。

4 讨论

(1)酸组分的筛选:本试验在确立碱组分为碳酸氢钠的前提下,通过对酒石酸、柠檬酸、硼酸三种酸的筛选研究,考察总起泡量,确定了每百片碳酸氢钠和酒石酸的用量比为1:0.93,起泡剂的用量达到44g(即碳酸氢钠15和酒石酸14g,硼酸15g)时,较适合本品的需要。

(2)填充剂的选择:通过对磷酸氢钙、乳糖、碳酸钙、微晶纤微素四种填充剂的筛选,确定了以微晶纤维素为合适的填充剂,量为30g/100片。

(3)黏合剂的选择:作为阴道泡腾片,制备过程中应确保原辅料无水,黏合剂也应选择无水黏合剂。通过考察,选择5%PVP乙醇和95%乙醇分别作为酸、碱组份的黏合剂较为合理。

(4)润滑剂的选择:经过试验,当硬脂酸镁用量达到2.0g/100片时,已无明显的粘冲现象,能满足生产工艺要求。

(5)助流剂的选择:通过试验,确立了微粉硅胶为助流剂,当达到1.0g/100片时,颗粒的流动性较好,已满足本品的工艺要求。

(6)与对照品的对比试验:在确立处方后,进行连续三批样品的试制,在与对照组进行对比检测后,两组数据基本相同,处方满足工艺要求。

[1]双唑泰阴道泡腾片国家药品标准:WS1-(X-091)-2000Z.

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