陈 彬，刘 华，吴瑞霞，曹 政，华先平，杨 勇，陈平英，谢华强

近年来慢性心力衰竭（CHF）的基础研究及临床治疗均有了较大进展，但CHF死亡率仍然较高，每年死亡率为20%～40%［1］。有证据表明，神经内分泌激活及细胞因子过度分泌参与CHF的发生与发展链条，CHF患者存在持久的免疫激活，血清中炎症介质高敏C反应蛋白（hs－CRP）、可溶性CD40配体（sCD40L）等水平明显增高［2］。因此，阻断炎症机制有利于改善CHF患者的预后。他汀类药物可通过多种机制对抗机体炎症状态［3］。本研究旨在观察瑞舒伐他汀对慢性心力衰竭患者心功能及hs－CRP、sCD40L的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2011年4月—2011年12月我院住院治疗的CHF患者72例，其中男38例，女34例；年龄36岁～80岁，平均51.5岁；病程2年～14年；其中扩张型心肌病20例，高血压性心脏病32例，风湿性心脏瓣膜病20例。纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅲ级～Ⅳ级，心脏彩超检查提示左室射血分数（LVEF）≤35%。所有患者均排除急慢性感染、肿瘤、全身免疫性疾病、严重肝肾疾病，并且入选前2个月内未服用抗炎药和他汀类调血脂药物。

1.2 治疗方法 将72例患者随机分为对照组与治疗组，每组36例。两组治疗前年龄分布、病程长短及心血管疾病相关危险因素等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组给予常规治疗，如吸氧、血管扩张剂、洋地黄制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、利尿剂等纠正心力衰竭。治疗组在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀每晚20mg，口服8个月。量资料以均数±标准差（±s）表示，采用方差分析及t检验。P＜0.05为差异统计学意义。

2 结 果

2.1 两组炎症介质水平比较（见表1）治疗后，治疗组hs－CRP、sCD40L水平较对照组明显降低（P＜0.05），尤以sCD40L水平降低趋势更明显。

1.3 评价指标 治疗前后评估NYHA心功能分级，并测定血清B型钠尿肽（BNP）、hs－CRP及sCD40L浓度。BNP测定采用放射免疫法检测，试剂盒为罗氏试剂。炎症介质水平测定：采集静脉血5mL经3 000r／min离心10min获得血清样本，贮存于－70℃的冰箱内集中测试，血清hs－CRP采用免疫透射比浊法，血清sCD40L采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。hs－CRP及sCD40L试剂盒由武汉博士德生物工程公司提供。

1.4 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件包进行分析。计

表1 两组炎症介质水平比较（±s）mg／L

表1 两组炎症介质水平比较（±s）mg／L

hs－CRP sCD40L对照组 治疗前组别12.5±6.2 46.4±23.1治疗后 12.2±5.3 45.9±25.4治疗组 治疗前 13.1±6.6 45.7±22.9治疗后 10.3±5.61）2） 40.3±20.61）2）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

2.2 两组NYHA心功能分级比较（见表2）治疗后，两组NYHA心功能分级较治疗前明显改善，治疗组改善程度优于对照组。

表2 两组NYHA心功能分级及BNP随访结果（±s）

表2 两组NYHA心功能分级及BNP随访结果（±s）

组别 心功能分级（级）BNP（pg／mL）3.53±0.56 323.4±88.2治疗后 2.94±0.611） 303.7±78.91）治疗组 治疗前 3.55±0.53 329.3±76.4治疗后 2.32±0.431）2） 203.5±58.71）2）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜对照组 治疗前0.05

3 讨 论

CHF是任何原因的初始心肌损伤引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血和充盈功能低下。心肌重塑与神经内分泌的激活是CHF发生、发展的两大主要机制。在各种原因导致的早期心肌损伤后，就有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活，且均有循环水平和组织水平的升高。但心肌重塑及“神经－体液”学说并不能完全解释CHF的发病进程。研究表明炎症反应在CHF发生、发展中起着重要作用。细胞因子与神经内分泌启动可导致炎症反应，促使心肌重塑并加重心肌损伤和心功能损害，后者又进一步激活炎症细胞因子形成恶性循环，进一步加速心肌细胞的凋亡和功能的损害［3－5］。

CHF时炎性细胞因子水平显著升高，且炎性细胞因子的水平与NYHA心功能分级呈正相关，并是判断预后的独立指标。

hs－CRP、sCD40L等炎性因子水平增加在慢性心力衰竭的发展中可产生不利的影响。CRP还可增加动脉内皮细胞黏附分子的表达，促进单核细胞趋化因子的分泌，进而使单核细胞对内皮细胞的黏附性明显增加，降低内皮型一氧化氮合酶的表达及其生物活性。CRP还可刺激巨噬细胞表达细胞因子及组织因子，增加对低密度脂蛋白（LDL）的摄入，均可对心功能产生不利的影响，同时对其他炎症介质的作用有放大作用［6］。

CD40－CD40L是一对互补Ⅱ型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员。CD40－CD40L相互作用不仅在机体的体液和细胞介导的免疫应答中起关键作用，而且加速促进一些炎症介质的激活及炎症反应的发生。CD40与CD40L的结合反应可介导各种炎性反应、基质降解、血栓形成等。目前较多的研究局限于动脉粥样斑块炎症反应中的CD40L－CD40系统。有研究表明，CD40在正常心肌中微弱表达，而在心肌炎、心肌病等心肌组织上则大量表达。Ueland等［2］通过研究发现，CHF患者循环中有较高的sCD40L浓度，表明衰竭心肌本身可能分泌sCD40L。严金川等［7］也报道CHF患者体内sCD40L表达明显升高。

他汀类药物具有降脂外的多种作用，能够改善内皮和心肌细胞功能、抑制炎性细胞因子的产生、抗氧化以及恢复心脏自主神经功能等，这些作用对CHF可能有益［8］。他汀类药物最初用于降脂治疗，在临床实践中人们逐渐发现此类药物对心力衰竭治疗有积极作用［9－11］。国外研究发现他汀类药物具有影响肾素－血管紧张素系统的多效性作用，可降低CHF患者血清中的细胞炎性因子；改善血管内皮功能；减少体内活性氧的生成，增加活性氧的清除，具有抗氧化应激作用，减少其对心肌细胞的损伤；可减轻心肌及间质纤维化，从而逆转心室重构，起到抗心力衰竭治疗的作用［12］。Horwich等［13］研究发现，他汀类药物不仅能减少缺血性心脏病患者慢性心力衰竭的发病率和病死率，还可以改善非缺血性心力衰竭患者的生存时间。本研究结果显示，经瑞舒伐他汀钙治疗8月后，炎症反应标志物hs－CRP及sCD40L水平均降低，BNP水平明显降低，心功能明显改善，与对照组比较差异有统计学意义，表明他汀类药物具有抗炎、改善心肌重构的作用，进而改善心功能。

本研究初步表明瑞舒伐他汀钙能降低炎症介质hs－CRP、sCD40L水平，进而改善心脏功能，提示瑞舒伐他汀钙对慢性心力衰竭的治疗有积极作用。从另一个角度表明了瑞舒伐他汀钙对心力衰竭的有效作用机制可能同干预sCD40L有关，其可能是治疗心力衰竭的有效靶分子。sCD40L在心力衰竭中的作用和sCD40L的表达水平能否作为心力衰竭预测的新因子尚需进一步研究。因此，在常规治疗心力衰竭的同时，加用他汀类药物可进一步改善预后。

［1］Mac PA，Kearney MT，Nolan J，et al.Prognosis in heart failure with preserved left ventricular systolic function：Prospective cohort study［J］.BMJ，2003，327：78－79.

［2］Ueland T，Aukrust P，Yndestad A.Soluble CD40ligand in acute and chronic heart failure［J］.Eur Heart J，2005，26：1101－1107.

［3］Sharma R，Coats AJ，Anker SD.The role of inflamamatory mediators in chronic heart failure：Cytokines，nitric oxide，and endothelin 1［J］.Int J Cardiol，2000，72（2）：175－186.

［4］Valgimigli M，Curello S，Ceconi C，et al.Neurohormones，cytokines and programmed cell death in heart failure：A new paradigm for the remodeling heart［J］.Cardiovasc Drugs and Ther，2001，15（6）：529－537.

［5］Kang PM，Lzumo S.Apoptosis and heart failure acirtical review of the literature［J］.Cire Res，2000，86（11）：1107－1113.

［6］Tousoulis D，Antoniades C，Bosinakou E，et al.Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure［J］.Atherosclerosis，2005，178：359－363.

［7］严金川，王翠平，杨萍.慢性心力衰竭患者体内CD40L高表达的临床意义［J］.江苏医药，2009，35（4）：373－376.

［8］Tousoulis D，Charakida M，Stefanadi，et al.Statins in heart failure beyond the lipid lowering effect［J］.Int J Cardiol，2007，115（2）：144－150.

［9］Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study （CARDS）：Multicentre randomised placebo－controlled trial［J］.Lancet，2004，364：685－696.

［10］Tuomisto K，Jousilahti P，Sundvall J，et al.C－reactive protein，interleukin－6and tumor necrosis factor alpha as predictors of incident coronary and cardiovascular events and total mortality［J］.Thromb Haemost，2006，95（3）：511－518.

［11］Law MR，Wald NJ，Rudnicka AR.Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol，ischaemic heart disease，and stroke：Systematic review and meta－analysis［J］.BMJ，2003，326（7404）：1423－1429.

［12］Go AS，Lee WY，Yang J，et al.Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure［J］.JAMA，2006，296（17）：2105－2111.

［13］Horwich TB，Mac Lellan WR，Fonarow GC.Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non－ischemic heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43（4）：642－648.