汲广岩，帅磊渊，王子卫

（1.重庆医科大学附属第一医院普外科，重庆 400016；2.重庆市江津区中心医院普外科，江津 402260）

乳腺癌是一种最常见的癌症，致死率已升至癌症中的第2位，其发生率在20年中日益增加，年龄、乳腺癌家族史、是否绝经、乳腺良性疾病史、激素以及体质量都是影响乳腺癌发生的因素［1］。糖尿病影响着人们的健康，在我国普通人群中糖尿病发生率为9.7%，其中2型糖尿病占90%～95%。糖尿病和乳腺癌具有某些共同的危险因子，如年龄、肥胖等［2］。

糖尿病患者在早期以胰岛素抵抗及高胰岛素血症为主要特征，已经被认为是肝癌、胰腺癌等一些癌症的危险因子［3］。在过去20年里有较多的文献分析了2型糖尿病和乳腺癌之间的关系。越来越多的研究［1，2］表明2型糖尿病与乳腺癌中存在着复杂的联系。以往糖尿病并未被认为在乳腺癌的诊治过程中起重要作用，NCI新版的《常见不良事件评价标准》（common terminology criteria for adverse events，CTCAE，Version 3.0）弥补了这个不足。

1 乳腺癌和糖尿病的相互关系

1.1 糖尿病有助于乳腺癌的发生

高血糖、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子对乳腺癌的发生以及发展具有重要作用。有学者搜集了意大利10 786例年龄波动在35～69岁的妇女［4］，这些受选者中排出了既往诊断为癌症或者存在激素治疗史的特殊人群。收集患者晨起空腹血糖，随访5.5年发现144例乳腺癌患者。使用队列内病例对照研究方法，研究绝经前妇女血糖和年龄、BMI等指标对乳腺癌的致病风险发现：如果BMI＞26，则妇女乳腺癌的发病风险与血糖、胰岛素以及胰岛素样生长因子存在正相关。

此研究结论也被Stoll［5］证实，肥胖女性病人可以产生较多雌激素及游离的胰岛素样生长因子，继而导致受体的激活，雌激素受体和胰岛素样生长因子受体的激活与乳腺癌的发生存在明显关系。在绝经前期，其激活后可以明显增加正常和癌变乳腺上皮细胞的增生；绝经后期以及濒临绝经的女性患者中，其导致癌症的作用反而被削弱甚至颠倒。

Li等［6］研究发现，在矫正其他因素后，糖尿病乳腺癌患者对侧再发乳腺癌几率明显增加。Li统计了322例年龄波动在40～79岁的继发对侧乳腺癌患者，通过与616例普通乳腺癌患者对比发现，糖尿病可使对侧乳腺癌的发生增加2.2倍，在60岁之前的女性中尤其明显。

1.2 糖尿病治疗对乳腺癌的影响

糖尿病形成初期为胰岛素拮抗期，此期患者体内的胰岛素水平较高，使用二甲双胍等胰岛素增敏剂来治疗2型糖尿病既可以降低胰岛素水平，又可以降低患者体内血糖含量［7］。

Campagnoli等［8］筛选2 529例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，将其分为二甲双胍组、非二甲双胍组和非糖尿病组，结果显示：二甲双胍与新辅助化疗药物合用可使乳腺癌合并糖尿病患者的病理完全缓解，PCR率更高，而未接受二甲双胍治疗的乳腺癌合并糖尿病患者的PCR率是非糖尿病组的1/2，从而推测二甲双胍应用于乳腺癌的临床治疗是可行的。

在三阴性乳腺癌患者伴随糖尿病的治疗中，二甲双胍同样起到了积极的作用［9］。1 448例三阴性乳腺癌进行新辅助化疗的患者中，对比分析了63例存在糖尿病并使用二甲双胍治疗的乳癌患者、67例存在糖尿病未使用二甲双胍治疗的患者以及1 318例无糖尿病患者，发现患糖尿病的乳腺癌患者往往年龄较大，绝大部分伴随糖尿病的乳腺癌患者为绝经后或肥胖女性。在随访的62个月中，5年无复发生存率、无转移生存率以及生存时间差异无统计学意义。

在一些非糖尿病患者中，如其体内胰岛素水平增加，同样有增加癌症风险的可能。体外实验表明，甘精胰岛素与人自身胰岛素相比较可明显提高细胞有丝分裂潜能，因为甘精胰岛素在注射后自身结构得到破坏，其在体内是否具有类似作用未得到证实，相关研究未能得到使用甘精胰岛素控制糖尿病会使患者癌症几率增加的结论，故美国FDA以及美国糖尿病协会均表示患者在有明确证据表明两者存在关系之前，可以继续使用甘精胰岛素控制血糖。2011年有Meta分析［10］提示，在糖尿病患者的治疗过程中使用胰岛素并不能增加乳腺癌的患病风险，但可以增加胰腺癌以及结肠癌的风险。

1.3 乳腺癌治疗过程中对糖尿病的影响

乳腺癌是一种全身性疾病，即使早期糖尿病也可能存在微小转移灶，在进行手术的同时，多辅以化疗，腺癌患者通过手术，其残存的癌细胞将被促进进入细胞周期，表现对化疗的敏感性。综合治疗可以明显降低乳腺癌病死率以及相对复发风险，对提高乳腺癌患者术后远期生存率有重要意义，但由化疗引起的毒副作用的预防和治疗也需要更多关注和研究。化疗对糖代谢的影响与化疗方案有关，以紫杉类为主的化疗更易引起糖代谢异常。

Srokowski等［11］研究了糖尿病对新辅助化疗使用规律、毒副作用以及乳腺癌预后影响发现：统计70 781例年龄66岁及以上的乳腺癌男女患者，其乳腺癌多集中在1～3期，有14 414例患者存在糖尿病，其中使用化学治疗的11 826例患者中有21%的糖尿病患者，使用蒽环类和紫杉醇类化疗药物的糖尿病发生率较少，糖尿病与化疗期间的不良反应存在明显关系，使发烧、感染、白细胞下降、贫血的几率明显增加，化疗后血糖水平异常与疗程数有关，多发生在第3、4个周期。糖尿病和化疗对乳腺癌患者的病死率有明显影响，在乳腺癌糖尿病患者和非糖尿病患者中，如不接受化疗，则其病死率无明显区别；如接受化疗，乳腺癌伴糖尿病的患者病死率较高。

乳腺癌患者较多使用内分泌治疗，其中他莫昔芬是一种重要的内分泌治疗药物。近日有研究者［12］调查了使用此类药物在乳腺癌治疗后期导致糖尿病的发生风险，发现在14 360例乳腺癌患者中采取队列内病例对照分析，平均年龄为74.9岁，随访5.2年之后有1 445例患者发生糖尿病，与非内分泌治疗的患者相比，其发病率明显升高。

2 乳腺癌中糖尿病患者的发生率

Schrauder等［13］在4 056例乳腺癌患者中对比分析了糖尿病患者和非糖尿病患者的生存率、远处转移率、复发率，从中发现了276例糖尿病乳腺癌患者，与非糖尿病乳腺癌患者相比，其年龄普遍较大，淋巴结阳性率较高。随访5年，在矫正了年龄等因素后发现糖尿病乳腺癌患者的病死率较对照组稍增高，远处转移率和复发率差异无统计学意义。

在一项回顾性调查研究中，Cojocaru等［14］对53名乳腺癌伴糖尿病患者和391名乳腺癌非糖尿病患者中诊断治疗的对比发现，乳腺癌患者伴随糖尿病的发生率约为12%。乳腺癌女性绝经期在糖尿病患者中为48.71岁，乳腺癌非糖尿病患者的绝经期为49.87岁，乳腺癌糖尿病患者BMI 32.18。多数乳腺癌是分化较好的，但是68%的乳腺癌患者肿瘤属于T2期，且小叶性和混合型肿瘤较多。

糖尿病导致乳腺癌发生风险的结论在许多研究中得到证实。Michels等［15］研究发现，绝经后期的糖尿病患者与非糖尿病患者相比，可以增加16%的患乳腺癌风险，同样的研究结果［16］在加拿大也得到了证实，排除了年龄、收入等情况后，糖尿病患者可提高乳腺癌的发生风险。Hardefeldt等［17］总结了43份研究报告后发现，糖尿病可以增加女性患乳腺癌的风险，但是此类风险主要增加了绝经后期妇女乳腺癌的发生率，绝经前的妇女较绝经后期发生率少。

以上参考文献中所叙述的发生率可能存在偏差，主要由以下原因导致：1）有些研究中的乳腺癌患者糖尿病发生率是根据患者自身汇报，并无客观依据；2）有些研究并未区分1型糖尿病和2型糖尿病；3）有些作者在研究乳腺癌和糖尿病关系时并未将体质量、年龄、激素水平等影响因子排除。

3 乳腺癌伴糖尿病患者的预后

近年来有多项研究表明糖尿病与乳腺癌病死率相关。1995～2006年在我国台湾地区总共有14 230例年龄＞25岁的乳腺癌患者去世，其中482例为糖尿病患者，病死率为45.7/10万，对比正常人群，在55～64岁年龄组中其相对危险度为1.37，而在25～54岁年龄组中为2.43［18］。

美国的一项调查研究［19］表明，在467 922例男性癌症患者和588 321例女性癌症患者中，经过16年的随访调查，发现糖尿病明显增加结肠癌、胰腺癌患者的病死率，在男性患者中其明显增加肝癌以及膀胱癌患者的病死率，乳腺癌女性患者的病死率在糖尿病中也得到明显增加。

在癌症患者中，伴随糖尿病往往可以缩短其生存周期，以恶性程度较低的肿瘤患者明显，这是因为在乳腺癌患者中，患者预后相对较好，生存时间较长，如果病人存在糖尿病，则病人死于心血管疾病的风险反而大大增加。有学者［20］在112 408位癌症患者中发现了8 392位2型糖尿病患者，其病死率得到明显升高，其中以乳腺癌及前列腺癌明显，但在肺癌患者中其病死率风险比为0.84。

Wolf等［21］统计了79名糖尿病和158名非糖尿病乳腺癌患者，发现患者年龄、生育次数、经济情况、是否伴随其他疾病等不存在明显异常；但是糖尿病乳腺癌患者的BMI明显增高，肿瘤的大小和分期明显较非糖尿病乳腺癌患者高，大多数病人存在激素受体阴性表现。

4 治疗进展

在乳腺癌的诊治过程中，应积极监测血糖，控制糖尿病患者血糖水平；在对糖尿病的诊治过程中，统计不同治疗方案对病死率的影响时发现，多种糖尿病药物综合治疗较单一药物治疗降低患者病死率，在单一药物治疗时，二甲双胍类药物对于降低病死率较磺脲类及胰岛素类药物效果明显，并且使用二甲双胍也可以降低非2型糖尿病癌症患者的病死率。故目前糖尿病患者推荐常规使用二甲双胍治疗［8］。

有学者为证实连接糖尿病和肿瘤的桥梁是高胰岛素血症，在建立2型糖尿病转基因小鼠模型后，小鼠身上种植乳腺癌细胞株，之后给予小鼠肌注胰岛素，检测小鼠癌株生长。发现在小鼠体内胰岛素增加时，癌细胞生长较快，给予小鼠胰岛素拮抗剂或给予小鼠胰岛素受体阻滞剂后，癌细胞生长速度得到明显抑制。以上证据［22，23］表明，高胰岛素血症可能是导致糖尿病患者中发生乳腺癌的最主要因素之一。胰岛素往往是经过雷帕霉素受体来调节乳腺癌的发生发展，之前有较多的研究［24，25］表明使用雷帕霉素抑制剂能明显降低不伴糖尿病人群乳腺癌发生率，目前有研究表明，在2型糖尿病转基因小鼠中，雷帕霉素受体抑制剂同样对乳腺癌细胞有抑制作用，但是此类药物会带来糖水化合物以及脂质代谢障碍。

5 总结

目前的研究表明，在绝经后的糖尿病患者中，需十分警惕乳腺癌的发生，患者需乳腺外科门诊随访或定期行乳腺彩超以及乳腺钼靶检查；在乳腺癌患者中也需要积极控制血糖，糖尿病的发生不但是乳腺癌的影响因子，同时对乳腺癌的预后也存在较大影响，糖尿病可作为年龄和体质量之外的影响乳腺癌发生的重要因素，但其确切发病机制以及乳腺癌患者中糖尿病的发生率仍不清楚，需进一步完善相关研究明确其发病机理。

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