宋 敏，李 磊，常志伟，薄志广，常志军，杨广义，王 静，畅 捷

食管癌是一种侵袭性强、致死率高的恶性肿瘤，病理类型以腺癌和鳞癌多见，食管鳞癌是亚洲地区主要的病理类型，占90%以上[1]。我国是食管癌高发区，其发病率仅次于胃癌，居第2位。食管癌早期症状隐匿，就诊时70%～80%的患者已进入晚期[2]，失去了手术机会，预后较差。化疗作为食管癌综合治疗的重要手段，在提高患者生活质量、延长患者无病生存时间方面发挥着重要作用。但目前晚期食管癌的化疗仍未能形成标准方案，顺铂联合氟尿嘧啶是联合化疗的基础，在顺铂和氟尿嘧啶基础上联合紫杉醇类药物等新药显示出较好的有效率和中位生存期[3]；然而，随着生存时间的延长，一线或二线化疗后疾病进展的一般状况良好的患者应如何治疗？2012年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐采用以顺铂、多西紫杉醇、伊立替康、奥沙利铂为基础的联合化疗方案，本研究联合郑州大学第一附属医院、林州市中心医院和安阳市肿瘤医院，采用伊立替康联合顺铂治疗46例进展期食管鳞癌患者，取得较好疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1入组标准病理确诊的食管鳞癌患者；接受不包含伊立替康方案化疗后复发转移患者；入组前1个月内未进行放化疗；有可测量的病灶，能客观评价疗效；年龄18～65岁；预计生存时间≥3个月；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分；血红蛋白≥90 g/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L；胆红素≤1.5×参考值上限(UNL)，肌酐≤1.5×UNL，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×UNL；签署知情同意书。

1.2临床资料2007-05-20—2009-05-20共入组进展期食管鳞癌患者46例，其中男34例，女12例，年龄36～65，平均(54.8±6.3)岁，中位56岁；ECOG评分：0分21例、1分14例、2分11例；肿瘤局部进展9例、远处复发转移37例。

1.3治疗方法伊立替康75 mg/m2，持续静脉滴注90 min，第1、8天；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～3天；21 d为1个周期；有效者最多化疗6个周期。开始化疗前常规给予托烷司琼等预防呕吐，给予伊立替康前常规给予阿托品0.25 mg肌肉注射，预防类胆碱能综合征；化疗过程中常规给予水化利尿，不允许预防性使用集落刺激因子及其他抗肿瘤治疗和免疫治疗；化疗后发生延迟性腹泻者给予洛哌丁胺治疗。

1.4疗效及毒副作用评价采用实体瘤疗效评价标准将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，患者至少完成2个周期化疗方可进行疗效评价。毒副作用评价依据美国癌症研究所(NCI)化疗毒性分级标准(CTC 3.0版)。化疗期间每天记录患者化疗毒副作用，每个周期化疗前3 d内查体，每2个周期进行影像学检查，评价客观肿瘤变化。有效者(CR+PR)需在4～5周内再次确认，疗效由独立评估人员评定。疾病进展时间(TTP)和生存时间(OS)均从化疗的第1天开始计算。

1.5随访采用患者来院复诊、电话等方式进行随访，中止治疗后疾病无进展患者应每隔6周进行1次肿瘤评估，直至疾病进展为止；每3个月记录所有患者TTP、OS及其他治疗情况，直至患者死亡为止。

1.6 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，检验水准α=0.05。

2　结果

2.1疗效1例患者未完成2个化疗周期，予以剔除，其他患者化疗周期为2～6个，中位为4个；46例患者共完成188个化疗周期。在可评价疗效的45例患者中，CR 5例，PR 16例，SD 13例，PD 11例，有效率为46.7%(21/45)，疾病控制率为75.6%(34/45)。

2.2生存情况本组患者1年生存率为20.0%(9/45)；TTP为2～24个月，中位为5.0个月〔95%CI(3.9，6.1)，见图1〕；OS为4～25个月，中位OS为9.0个月〔95%CI(8.3，9.7)，见图2〕。

2.3毒副作用本组45例患者化疗主要毒副作用为腹泻、脱发、恶心、血小板减少、粒细胞减少、呕吐等(见表1)，给予对症处理后均可缓解，未出现化疗相关性死亡。

图1　疾病进展时间Kaplan-Meier曲线

Figure1Kaplan-Meier curve of progression-free survival

图2　生存时间Kaplan-Meier曲线

Figure2Kaplan-Meier curve of overall survival

表1本组患者化疗主要毒副作用〔n(%)，n=45〕

Table 1　Main adverse events of chemotherapy

3　讨论

食管癌侵袭性高、患者预后差，在我国主要以鳞癌为主。以顺铂联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案有效率为25%～35%[4-5]，但多数有效患者仅为PR，且缓解时间短。目前对化疗失败的复发晚期食管癌患者尚无公认的标准有效治疗方案。

伊立替康为半合成水溶性喜树碱衍生物，其代谢产物SN-38为DNA拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物可引起DNA单链断裂，阻止DNA复制及RNA合成，为细胞S期特异性药物。伊立替康对多种肿瘤细胞有抑制及杀灭作用，起初用于大肠癌、宫颈癌及小细胞肺癌等，近年来因其在食管癌的治疗上取得良好效果而受到广泛的重视，其对顺铂治疗失败的食管癌患者仍有较好的效果[6]，伊立替康单药治疗食管癌的有效率为14.0%～22.2%。Burkart等[6]采用伊立替康单药作为二线化疗方案治疗晚期食管癌(伊立替康100 mg/m2，第1、8、15天，28 d为1个周期)，近期有效率为36%。伊立替康与顺铂的作用机制不同，不产生交叉耐药性及交叉毒性，联合使用具有协同作用，且伊立替康联合顺铂方案在缓解率及疾病控制率方面较顺铂联合氟尿嘧啶方案为佳。近期一项临床试验使用西妥昔单抗、伊立替康、顺铂联合放射治疗食管癌患者，结果显示食管鳞癌患者的效果较腺癌患者明显，鳞癌患者的完全缓解率为16%(3/19)，其中84%(16/19)的患者化疗后进行了完整切除(R0切除)；中位TTP为10个月，中位OS为31个月；47%(9/19)的患者出现严重的粒细胞减少及严重的消化道反应；11%(2/19)的患者出现化疗相关性死亡。提示西妥昔单抗、伊立替康、顺铂联合放射治疗食管癌可使患者TTP和OS明显延长，但患者易出现严重的毒副作用，耐受性差[7]。

本研究采用伊立替康75 mg/m2，第1、8天联合顺铂25 mg/m2，第1～3天治疗进展期食管癌患者，有效率为46.7%，疾病控制率为75.6%，与Lee等[8]研究结果相似；中位TTP为5.0个月，中位OS为9.0个月，与Dank等[9]采用的伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙方案的治疗结果相近，与Ajani等[10]报道的多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶方案治疗食管癌的中位TTP(5.6个月)和中位OS(9.2个月)相近，较Schonnemann等[11]报道的西妥昔单抗联合伊立替康方案治疗铂类耐药食管癌患者的中位TTP(2.8个月)和中位OS(6.1个月)延长。但本方案较伊立替康、西妥昔单抗联合顺铂方案的有效率低，考虑到入组患者为治疗后复发及其他药物不能控制者，其疗效可以接受，且毒副作用较轻。本组45例患者化疗主要毒副作用为腹泻、脱发、恶心、血小板减少、粒细胞减少、呕吐等，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应较为少见，给予对症处理后均可缓解，未出现化疗相关性死亡。

总之，伊立替康联合顺铂治疗进展期食管鳞癌疗效确切，安全性及患者依从性好，可作为进展期食管鳞癌的治疗方案；但本研究样本量较小，未设置对照组，研究结果存在一定的局限性，本方案最佳的药物剂量、用药间隔时间及疗效均有待进一步深入研究。

1梅齐，汪勇，李睿，等.伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌27例[J].世界华人消化杂志，2008，16(20)：2300-2303.

2Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2007[J].CA Cancer J Clin，2007，57(1)：43-46.

3王瑞林.晚期、复发转移性食管癌姑息性药物治疗进展[J].肿瘤基础与临床，2009，22(1)：83-90.

4Shibata Y，Baba E，Ariyama H，et al.Metastatic basaloid squamous cell carcinoma of the esophagus treated by 5-fluorouracil and ciaplatin[J].World J Gastroenterol，2007，13(26)：3634-3637.

5王琳，樊青霞，杜雅冰.晚期食管癌三种化疗方案的疗效对比分析[J].中国全科医学，2011，14(4)：1250.

6Burkart C，Bokemeyer C，Klump B，et al.A phase Ⅱ trial of weekly irinotecan in cisplatin refractory esophageal cancer[J].Anticancer Res，2007，27(4C)：2845-2848.

7Lee MS，Mamon HJ，Hong TS，et al.Preoperative cetuximab，irinotecan，Cisplatin，and radiation therapy for patients with locally advanced esophageal cancer[J].Oncologist，2013，18(3)：281-287.

8Lee DH，Kim HT，Han JY，et al.A phase Ⅱ trial of modified weekly irinotecan and cisplatin for chemotherapy-naïve patients with metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the esophagus[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，61(1)：83-88.

9Dank M，Zaluski J，Barone C，et al.Randomized phase Ⅲ study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction[J].Ann Oncol，2008，19(8)： 1450-1457.

10Ajani JA，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase Ⅲ trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma：the V-325 Study Group[J].J Clin Oncol，2007，25(22)：3205-3209.

11Schonnemann KR，Yilmaz M，Bjerregaard JK，et al.Phase Ⅱ study of biweekly cetuximab in combination with irinotecan as second-line treatment in patients with platinum-resistant gastro-oesophageal cancer [J].Eur J Canner，2012，48(4)：510-517.