李彦粉，夏 勇

急性冠脉综合征(ACS)作为主要的心血管疾病之一，其发病率和死亡率逐年升高。研究表明，脂质参与了斑块的形成，免疫与炎症反应参与了ACS的斑块破裂[1]。ACS患者由于斑块破裂导致主要不良心脏事件(MACE)的发生。目前研究最多的炎症标志物是超敏C反应蛋白(hs-CRP)，血浆hs-CRP水平升高已确定与心血管事件的发生密切相关。近年研究发现的正五聚蛋白-3(PTX-3)是与hs-CRP同一蛋白超家族的长链五聚体蛋白，均属于炎症急性期反应蛋白。hs-CRP在炎性递质的作用下由肝脏分泌，而PTX-3主要由血管内皮细胞和巨噬细胞产生，推测PTX-3的水平更能直接反映脉管系统的炎症状态，因此被认为是脉管系统的hs-CRP[2]，较hs-CRP更具有特异性。本研究旨在探讨和比较血浆PTX-3和hs-CRP在ACS患者中的变化及其与近期预后的关系。

1　资料与方法

1.1临床资料连续入选徐州医学院附属医院心内科2012年1—4月临床诊断为冠心病(CAD)的患者180例，包括急性ST段抬高性心肌梗死40例(STEMI组)，非ST段抬高性心肌梗死40例(NSTEMI组)，不稳定性心绞痛50例(UAP组)，稳定性心绞痛50例(SAP组)。另选同期条件相匹配的以胸痛待查入院且经造影检查正常者30例为正常对照组(NC组)。排除标准：(1)恶性肿瘤、血液系统疾病患者；(2)急、慢性炎症性疾病患者；(3)免疫性疾病患者；(4)先天性心脏病患者；(5)瓣膜性心脏病、心肌病患者；(6)妊娠、哺乳期患者；(7)急性或慢性肝、肾疾病患者；(8)NYHA心功能分级4级患者。

1.2方法

1.2.1标本采集与测定受试者禁食12 h后晨起空腹抽取肘静脉血检测血清hs-CRP、各项血脂及PTX-3水平。PTX-3的检测采用酶联免疫吸附法(ELISA法)严格按照操作流程定量检测。

1.2.2冠状动脉造影由专业医师操作，取左前斜、右前斜及头脚轴状位投影观察冠状动脉病变，分别对左主干、左前降支、右冠状动脉和左回旋支病变狭窄程度进行评价。冠状动脉病变的血管直径狭窄≥50%为阳性。

1.2.3冠状动脉病变程度记录方法根据冠状动脉结果用Gensini积分系统对每支血管病变程度进行定量评定，冠状动脉狭窄直径比例≤25%、≤50%、≤75%、≤90%、≤99%、≤100%的分别记为1、2、4、8、16、32分。狭窄程度评分再乘以一个标志病变位置在冠状动脉树中重要性的参数：左主干的参数标准为5.0，左前降支和左同旋支的近段为2.5，左前降支中段为1.5，其余均记为1.0，最终积分为各支积分总和。

1.3随访及终点事件对所有ACS患者自出院后电话随访6个月，以发生MACE为终点(包括心源性死亡、因再次心肌梗死、再发心绞痛、继发心力衰竭致再入院的复合终点)，其余记为截尾(指在随访过程未能观察到患者的结局，即出现终点事件外的所有患者)。

2　结果

2.1临床资料比较各组患者的年龄、性别构成、体质指数(BMI)及既往病史发生率间差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2动脉硬化指数(ASI)、血浆PTX-3、hs-CRP及各项血脂指标比较ACS患者中各组的血浆PTX-3、hs-CRP水平及各项血脂指标与NC组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。STEMI组与NSTEMI组、NSTEMI组与UAP组、UAP组与SAP组ASI、PTX-3和 hs-CRP水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。SAP组与NC组的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平间差异有统计学意义(P<0.05)，而两组间PTX-3水平及hs- CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，余指标组间比较结果见表2。

2.3血浆PTX-3水平与各指标相关性分析血浆PTX-3水平与hs-CRP、ASI、Gensini积分、TC及LDL水平呈正相关(P<0.05，见表3)。

2.4血浆PTX-3、PTX-3标化值及hs-CRP水平对ACS患者发生MACE的预测130例ACS患者共发生MACE 48例，其中包括心源性死亡12例，因心力衰竭或ACS再住院36例。血浆PTX-3及其标化值(PTX-3/hs-CRP)、hs-CRP预测ACS患者发生MACE的ROC曲线下面积分别为0.90、0.76、0.66(P<0.05，见表4、图1)。

2.5ACS患者近期发生MACE的影响因素采用二分类Logistic回归分析影响ACS患者近期预后的危险因素，纳入18个自变量分别为：年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、BMI、TC、TG、HDL、LDL、ASI、肌酐、PTX-3、PTX-3标化值、hs-CRP、N端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、Gensini积分，结果显示:PTX-3、PTX-3标化值、NT-proBNP对近期预后的影响有统计学意义(P<0.05，见表5)。

表1　各组患者临床资料比较

注：BMI=体质指数

表2　各组患者血浆PTX-3与hs-CRP水平及血脂水平比较

注：ASI=动脉硬化指数，PTX-3=正五聚蛋白-3，hs-CRP=超敏C反应蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白；与NC组比较，△P<0.05；与SAP组比较，○P<0.05；与UAP组比较，▲P<0.05；与NSTEMI组比较，☆P<0.05

注：曲线下面积<0.5无预测价值，0.5～0.7有较低预测价值，0.7～0.9有一定的预测价值，>0.9有较高的预测价值

图1PTX-3及其标化值与hs-CRP预测ACS患者发生MACE事件的ROC曲线

Figure1ROC curve of PTX-3 and its standardized value and hs-CRP to predict the MACE events in ACS patients

表3　PTX-3与各因素的相关分析(r值)

注：均P<0.05

表4血清PTX-3与hs-CRP对ACS患者近期发生MACE事件的预测价值

Table4The value of the serum PTX-3 and hs-CRP to predict the MACE events in ACS patients

指标ROC曲线下面积最佳临界值敏感度特异度P值PTX-30 906 39(μg/L)0 840 860 000PTX-3标化值0 760 980 740 710 016hs-CRP0 667 42(mg/L)0 710 500 000

注：ROC曲线=受试者工作特征曲线

表5　ACS患者近期发生MACE的影响因素分析

3　讨论

在动脉血栓形成过程中，从内皮功能紊乱到斑块形成、斑块不稳定到继发血栓形成均涉及炎症。炎症反应的激活是导致斑块不稳定的重要因素，体内的炎症标志物如C-反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)与心血管疾病的严重程度密切相关[3]，其中hs-CRP是目前临床上最常用的急性期反应蛋白，被认为是临床上预测CAD发病及预后的危险因素之一。

hs-CRP主要由肝脏细胞产生，是一种全身炎症反应状态的重要标志物，故对判断ACS的发生及预后的特异度较差。PTX-3是一个新近发现的急性炎症时相反应蛋白，属于hs-CRP超家族成员。PTX-3在白介素-1(IL-1)、TNF-α等促炎性因子的诱导下主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞和单核-巨噬细胞产生，是心血管系统局部炎症的反映，尤其在心肌中的含量更高[4]，可以作为冠状动脉局部炎症反应的指标。其相对于来源于肝脏细胞的hs-CRP，可能与心血管系统的关系更为密切，因此PTX-3与冠状动脉斑块的不稳定性和心肌损伤的关系较其他炎症标志物可能更加密切[5]。本研究中，STEMI患者PTX-3水平显著高于NSTEMI患者，NSTEMI患者PTX-3水平明显高于UAP患者，UAP患者PTX-3水平明显高于SAP患者，提示PTX-3产生于冠状动脉不稳定斑块活化过程，与斑块的不稳定性相关，而在稳定斑块局部表达很少。PTX-3的上述作用机制可能是[6-7]：炎症刺激单核-巨噬细胞、血管内皮细胞等产生PTX-3，PTX-3与CTq结合激活经典补体途径，诱导核因子κB的产生，参与炎症和免疫反应；PTX-3通过LPs诱导内皮细胞表达组织因子，使动脉粥样硬化斑块局部凝血活性增强，从而加速动脉粥样硬化及血栓形成。本研究亦证实ACS患者血浆PTX-3水平与hs-CRP、ASI、Gensini积分等相关。与hs-CRP相比，血浆PTX-3与ACS的关系可能更为密切，这可能与PTX-3的组织细胞特异性相关。

Latini等[8]通过对STEMI患者的研究发现，PTX-3水平增高与患者急性心肌梗死后3个月病死率明显相关，并经过多因素回归分析发现PTX-3是独立于hs-CRP、NT-proBNP、肌钙蛋白T(TnT)、肌酸激酶(CK)等心脏标志物的心肌梗死后死亡的危险预测因子。一项包括hs-CRP的研究显示，PTX-3是STEMI患者预后的惟一预测因子[9]，对急性心肌梗死(AMI)预后评价的准确性优于TnT或NT-proBNP。国内刘海波等[10]研究入选172例ACS患者，对所有患者于出院后随访12个月，结果发现PTX-3水平大于中位数者与PTX-3水平小于中位数者的1年后MACE的发生率间有明显差异。张利等[11]研究也证明PTX-3水平在ACS患者中明显升高并与其近期预后密切相关，推测PTX-3水平可能更直接反映血管的炎症状态及斑块的不稳定性。近期文献报道:症状出现后24 h内住院的UAP/NSTEMI患者，PTX-3和NT-proBNP是其6个月后发生MACE的有效独立预测因子，PTX-3检测可以对UAP/NSTEMI患者进行早期危险分层[12]，对高危患者做出及时的治疗。本研究显示，血浆PTX-3及其标化值、hs-CRP预测ACS患者发生MACE的曲线下面积分别为0.90、0.76、0.66，表明血浆PTX-3及其标化值对预测ACS患者近期发生MACE有一定准确性。同时本研究对所有ACS患者进行了出院后6个月的电话随访，了解其近期预后，结果显示130例ACS患者中发生心源性死亡12例，因心力衰竭或ACS再住院36例，同时纳入年龄、性别等18个可能影响ACS患者近期预后的危险因素进行逐步回归分析，结果显示:PTX-3、PTX-3标化值及NT-proBNP与其近期预后相关。因此血浆PTX-3水平升高对ACS患者近期预后具有重要意义，预示着冠状动脉事件的再发风险高。

综上所述，血浆PTX-3水平及其标化值与ACS患者将来发生MACE明显相关，其预测能力与传统的心血管危险因素不相关，可作为ACS患者将来不良心血管事件的有效预测因素。

1Heeschen C,Dimmeler S,Hamm CW,et al.Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes[J].N Eng J Med,2003,348(12)：1104-1111.

2Inoue K,Sugiyama A,Reid PC,et al.Establishment of a high sensitivity plasma assay for human pentraxin3 as a marker for unstable angina pectoris[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(1):161-167.

3Hansson GK,Libby P.The immune response in atherosclerosis:a double-edged sword[J].Nature Reviews Immunology,2006,6(7):508-519.

4Toshimitsu N,Seigo S,Hidenobu K,et al.Pentraxin 3,a novel plasma inflammatory marker,is significantly associated with congestive heart failure[J].Circulation,2007,116(11):358-359.

5吴连拼，宋喜发，张素勤，等.Pentraxin-3与急性冠脉综合征及冠状动脉病变的关系[J].中国动脉硬化杂志，2007，15(12):926-927.

6Nebuloni M,Pasqualini F,Zerbi,et al.PTX3 expression in the heart tissues of patients with myocardial infarction and infectious myocarditis[J].Cardiovasc Pathol,2011,20(1):e27-e35.

7Napoleone E,DiSanto A,Peri G,et al.The long pentraxin PTX-3 up-regulates tissue factor inactivated monoesters:another link between inflammation and clotting activation[J].J Leukoe Biol,2004,76(l):203-209.

8Latini R,Maggioni AP,et al.Prognostic significance of the long pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction[J].Circulation,2004,110(16):2349-2354.

9Tong M,Anderstam B,Sjoberg B,et al.Circulating levels of long pentraxin 3 (PTX3)are elevated in hem dialysis patients and increase acutely after a single HD session[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(9):735-739.

10刘海波,施育平,王春明,等.正五聚蛋白-3对急性冠状动脉综合征患者预后及危险分层的研究价值[J].浙江医学，2011,33(4):17-19.

11张利,刘启明,周胜化,等.正无聚蛋白-3及血脂水平与急性冠状动脉综合征患者近期预后的关系[J].临床心血管病杂志，2011,27(3):193-196.

12Matsui S,Ishii J,Kitagawa F,et al.Pentraxin 3 in unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction[J].Atherosclerosis，2010,210(1):220-225.