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樟脑型烯丙基硅烷的合成及在Sakurai反应中的应用

2013-03-23代义华赫亚征来国桥李志芳陈巍峰

关键词:樟脑烯丙基反应式

代义华,赫亚征,来国桥,李志芳,陈巍峰

(杭州师范大学有机硅化学及材料教育部重点实验室,浙江杭州310012)

不对称合成方法学及其应用是现代合成化学的基石之一,也是现代有机化学及其相关学科研究的热点和前沿.Sakurai烯丙基化反应(Sakurai Allylation)是指醛酮与烯丙基硅烷(Sakurai Reagent)在路易斯酸的作用下生成烯丙醇的反应(反应式1)[1-2].

反应式1 Sakurai烷基化反应Scheme 1 Sakurai Allylation

图1 化合物樟脑1和烯丙基硅烷2的结构Fig.1 Chemical structures of D-(+)-Camphor and allylsilane 2

不对称的Sakurai烯丙基化反应是一种重要的形成碳碳键的方法,其在天然产物的全合成研究中也获得了广泛的应用.产物烯丙醇手性中心的构建主要通过3种方式:手性醛酮[3]、手性烯丙基硅试剂[4]或手性路易斯酸[5].樟脑1(图1)作为价格低廉的天然手性源,在不对称合成中已经有了深入的研究[6-8].本文以天然樟脑为手性模板,合成了一种新型的Sakurai试剂2,并对其在不对称烯丙基化反应中的应用进行了研究.

1 结果与讨论

本文从天然手型源D-(+)-樟脑出发,经过4步(反应式2),高收率地合成了一种新型的樟脑烯丙基硅醚化合物2.笔者对前体5[6]的合成进行了改进,首先从天然的D-(+)-樟脑出发,在正丁基锂的作用下与三甲基氯硅烷进行反应得到烯醇硅醚3.粗产品3未经分离提纯直接在四氯化钛的作用下与二苯基氯甲烷生成化合物4.粗产品4可以顺利地用四氢铝锂还原得到醇5.在前两步的合成过程中均未对产物进行分离提纯,但是3步总产率高达89%,有效地提高了合成产率和效率.在由醇5制备烯丙基硅醚2的过程中,首先尝试了用三乙胺作为碱促进反应,但是只生成了痕量的化合物2.当三乙胺换为碱性更强的正丁基锂时,反应能够顺利进行,最终得到了烯丙基硅醚2,产率85%.

反应式2 化合物2的合成Scheme 2 Synthesis of compound 2

随后,对化合物2在不对称Sakurai烯丙基化反应中的应用进行了研究(反应式3).底物苯丙醛和烯丙基硅醚2在三氟化硼乙醚的作用下,-78℃反应4h,以84%的产率得到了1-苯基-3-己醇-5-烯6,但遗憾的是其ee值(对映体过量)并没有达到预期,仅为20%.推测导致ee值低的原因,笔者认为,化合物2中的氧原子未能和路易斯酸进行有效的络合,从而未能与醛形成有利于对映选择性的环状过渡态;化合物2中大位阻的二苯甲基基团距离Sakurai反应位点(烯丙基端位碳)较远,不能有效对反应过渡态进行对映选择性诱导.这两个原因最终导致合成的高烯丙醇6的ee值较低.综上所述,基于樟脑手性模板,笔者合成了一种新的手性烯丙基试剂,它和苯丙醛反应能够顺利地得到对应的高烯丙醇,产率84%,ee值为20%.该研究对发展Sakurai手性试剂具有一定的借鉴意义.

反应式3 化合物2与3-苯丙醛的烷基化反应Scheme 3 Sakurai Allylation of 3-phenylpropanal and 2

2 实验部分

2.1 试剂与仪器

所有反应均在氩气氛围下进行.反应中所用乙醚和四氢呋喃溶剂经过钠丝蒸馏后使用;二氯甲烷经过氢化钙、蒸馏后使用.其他试剂均为商品高纯试剂,未经纯化.1H-NMR和13C-NMR在Advance 400型核磁共振仪上测定;IR在Nicolet 5700红外光谱仪上测定;质谱在Trance DSQ质谱仪上测定;对映体过量值在Agilent 1260型高效液相仪上,使用OD-H手性柱测定;熔点在SGW X-4型熔点测定仪上测定(温度未经校正).消旋体6根据文献[9]合成.

2.2 实验步骤

2.2.1 化合物3的合成

将D-(+)-樟脑(4.4g,28.8mmol)溶于无水乙醚(20mL)中,冷却至0℃后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(19.5mL,31.3mmol,1.6mol/L).滴加完毕后搅拌30min,冷却至-50℃.缓慢滴加三甲基氯硅烷(4.0mL,31.3mmol),-50℃下继续搅拌1h,升至室温.减压蒸除溶剂,加入正己烷(20mL)稀释,过滤,减压蒸除溶剂后得到黄色油状液体(6.52g),粗产物未经纯化直接进行下一步反应.

2.2.2 化合物4的合成

将上一步的烯醇硅醚粗产品与二苯基氯甲烷(5.11mL,28.8mmol)溶于无水二氯甲烷(70mL)中,混合物冷却至-45℃,缓慢滴加四氯化钛(3.17mL,28.8mmol).-45℃继续搅拌,TLC检测.搅拌1h后,加入1mol/L盐酸(150mL)淬灭反应.混合物用二氯甲烷萃取,合并有机相,分别用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗一次,无水硫酸钠干燥.减压蒸除溶剂,得黄色液体4(10g),粗产品未经纯化直接进行下一步.

2.2.3 化合物5的合成

将氢化铝锂(1.12g,29.5mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浊液冷却至0℃,缓慢滴加化合物4的四氢呋喃溶液(10.0g 4溶于25mL THF).混合物在0℃搅拌30min后,升至室温搅拌过夜.向混合物中依次加入1.12mL水、1.12mL 3mol/L的氢氧化钠溶液和1.12mL水,悬浮液用硅藻土过滤,丙酮淋洗,无水硫酸钠干燥.减压蒸去溶剂,用正己烷重结晶得白色晶体5(8.2g,25.6mmol),3步总产率89%.IR(KBr,cm-1)3 581,3 447,2 955,2 927,1 494,1 449,1 042,746,703;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=7.2Hz,2H),7.30~7.23(m,6H),7.17~7.13(m,2H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),3.84(d,J=7.5Hz,1H),2.71(dd,J=12.9,7.5Hz,1H),1.70~1.60(m,1H),1.50(td,J=12.7,3.2Hz,1H),1.41(d,J=3.9Hz,1H),1.35(s,3H),1.21~1.13(m,1H),1.08~0.99(m,1H),0.91(s,3H),0.76(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.7,145.6,128.9×2,128.5×2,128.2×2,127.5×2,126.3,125.9,81.4,55.00,52.2,50.1,48.1,47.2,33.7,30.4,22.3,21.8,11.9;MS(EI)m/z(%):302(28)[M-18]+,206.1(25),167.1(100),95(29).

2.2.4 化合物2的合成

取化合物5(170mg,0.53mmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)中,将体系降温至0℃,缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(220μL,0.55mmol,2.5mol/L),混合物搅拌30min后升至室温继续搅拌2h.将反应体系降温至0℃,缓慢滴加烯丙基二甲基氯硅烷(102μL,0.53mmol),继续搅拌3h.减压蒸出体系中的溶剂和低沸点物质,正己烷作为洗脱剂柱层析分离得白色固体2(188mg,0.45mmol,85%).IR(KBr,cm-1)3 031,2 956,1 630,1 450,1 251,1 063,899,703;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J=7.5Hz,2H),7.23(m,4H),7.11(m,4H),5.61(m,1H),4.74(m,2H),4.31(d,J=12.4Hz,1H),3.94(d,J=7.6Hz,1H),2.70(dd,J=12.4,7.6Hz),1.56(m,1H),1.46(td,J=12.7,2.8Hz,1H),1.26(s,3H),1.23(d,J=3.6Hz,1H),1.19~1.12(m,1H),1.12~1.04(m,1H),1.04~0.91(m,1H),0.87(s,3H),0.68(s,3H),-0.24(s,3H),-0.42(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.2,146.0,135.0,128.6×2,128.5×2,128.4×2,127.9×2,125.8,125.5,113.1,82.9,53.9,50.9,50.7,48.3,47.0,33.4,30.6,24.8,22.3,21.7,13.8,-1.6,-2.5;29Si(79MHz,CDCl3)δ11.4;HRMS(ESI)+calcd for C28H38NaOSi(M+H)+441.259 0,found 441.258 4.

2.2.5 化合物2与苯丙醛的Sakurai烯丙基化反应

将化合物2(50mg,0.19mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,混合物降温至-78℃,缓慢滴加三氟化硼乙醚(15.0μL,0.19mmol),该温度下继续搅拌10min.向混合物中缓慢滴加苯丙醛(17.4μL,0.21 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,-78℃下继续搅拌4h.将体系升温至-5℃,加入蒸馏水淬灭反应.混合物用乙醚萃取,合并有机相用饱和碳酸氢钠洗一次,饱和食盐水洗至中性,无水硫酸钠干燥,板层析分离(正己烷:乙酸乙酯=5:1)得产物1-苯基-3-己醇-5-烯(28mg,16mmol,84%),ee值为20%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33~7.28(m,2H),7.24~7.17(m,3H),5.15(m,2H),3.75~3.64(m,1H),2.87~2.65(m,2H),2.40~2.14(m,2H),1.86~1.75(m,2H),1.68(brs,1H).

3 结 论

本文介绍了一种以樟脑为模板的新型手性烯丙基化试剂的合成,并对其在不对称Sakurai烯丙基化反应中的应用进行了研究.该试剂与苯丙醛反应能够顺利地得到高烯丙醇产物,产率84%,ee值为20%,进一步调整烯丙基化试剂的结构并应用于Sakurai烯丙基化反应的研究也正在进行中.

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