黄银辉李明媚陈振杰林友榆欧阳宛炯卓识途蔡若蔚

·论 著·

急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化危险因素分析

黄银辉*李明媚※陈振杰※林友榆*欧阳宛炯△卓识途△蔡若蔚△

目的探讨急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）的危险因素。方法回顾性分析接受静脉溶栓治疗的171例急性缺血性脑卒中患者按治疗后7 d内行头颅CT检查，根据头颅有无出血性转化分为HT组及无HT组，比较两组患者的临床资料，采用单因素和Logistic回归分析静脉溶栓治疗后出血性转化的危险因素。结果HT组(33例)与无HT组(138例)相比，既往有糖尿病者较多（P=0.008），溶栓前头颅CT有早期缺血改变者较多（P=0.040），溶栓前美国卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分较高（P=0.033），起病-溶栓时间(onset to treatment time,OTT)较长（P=0.043），溶栓后2 h收缩压、24 h收缩压、24 h舒张压较高（P=0.008、P=0.049、P=0.002）。Logistic回归分析表明溶栓前头颅CT有早期缺血改变者、溶栓前NIHSS评分高、溶栓后2 h及24 h收缩压高者与溶栓后HT发生显著相关。结论溶栓前头颅CT有早期缺血改变、溶栓前NIHSS评分的分值偏高、溶栓后2 h及24 h收缩压偏高是溶栓后HT的危险因素。

静脉溶栓 急性缺血性脑卒中 出血性转化 因素

众所周知，溶栓是治疗急性缺血性脑卒中唯一有效的方法。静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的安全性和有效性已得到公认，并被多国指南推荐[1]。然而静脉溶栓增加了出血性转化（hemor⁃rhagic transformation，HT）的风险，HT是溶栓治疗最主要、最危险的并发症，可造成患者病情急剧恶化和死亡，影响了溶栓的疗效和安全性，阻碍了溶栓治疗的推广。识别可能引起HT的危险因素，有助于更好地选择溶栓适应证，提高溶栓治疗的安全性。因此，我们进行2006年4月～2012年11月回顾性病例对照研究来探讨分析急性缺血性脑卒中静脉溶栓后HT的相关危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象我们连续收集了于2006年4月至2012年11月在我市一所省级三甲医院及一所三乙医院神经内科住院的急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者作为研究对象。所有的急性缺血性脑卒中患者均符合第四届全国脑血管病学会议修订的急性缺血性脑卒中诊断标准[2]。静脉溶栓的适应证及禁忌证综合采用2005年中国脑血管病防治指南[3]、2007年美国成人缺血性卒中急性期处理指南及2008年欧洲协作性急性卒中研究(Euro⁃pean cooperative acutestroke study，ECASS)III制定的标准[4-5]，具体如下：入选标准：①急性脑梗死患者；②发病4.5 h（重组组织型纤溶酶原激活物溶栓）或6 h（尿激酶溶栓）以内；③美国国立卫生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)≥4分；④溶栓治疗开始时脑功能障碍持续存在超过30 min；⑤经头颅CT已排除颅内出血；⑥患者或家属签署知情同意书。

排除标准：既往有颅内出血；发病时间不能确定；在溶栓药物注射前极短时间内症状得到快速改善或症状轻微的梗死；头颅CT提示超过大脑中动脉支配区三分之一面积的低密度改变；并发癫痫发作；3个月内有脑梗死或心肌梗死史；3个月内有头颅外伤史；起病前48 h应用肝素钠且APTT延长；血小板＜100×109/L；收缩压＞185 mm Hg，或舒张压＞110 mm Hg；血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L；即使头颅CT扫描正常，但症状提示蛛网膜下腔出血；口服抗凝药治疗且国际标准化比值(INR)＞1.5；3个月内有外科大手术史或严重外伤史；有增加出血风险的其他疾病。

1.2 方法 凡符合入选标准的病例，临床根据具体情况分别予以尿激酶（urokinase，UK）和重组组织型纤溶酶原激活物（recombinanttissue plasminogen ac⁃tivator，rt-PA）静脉溶栓治疗，其中90例发病时间＜6 h符合入选及排除标准的急性缺血性脑卒中患者使用UK（广东天普生化医药股份有限公司生产），81例发病时间＜4.5 h符合入选及排除标准的急性缺血性脑卒中患者使用rt-PA（德国勃林格殷格翰药业公司生产）治疗。UK100～150万u加入0.9%生理盐水100 mL在1 h内持续静脉泵入；rt-PA按总量0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续微泵滴入60 min。

于溶栓前、溶栓后24 h及7 d均行头颅CT检查，对临床观察患者中风症状恶化时则随时复查头颅CT。并对所有患者的溶栓前CT进行重新阅片，以确定有无早期缺血改变（early ischemic changes，EICs）。EICs包括：①低密度改变：可表现为与神经功能缺损相对应区域的低密度病变，皮髓质结构界限模糊，豆状核征，岛带征；②占位效应：表现为脑沟变浅或消失，脑室受压，中线移位。收治的急性缺血性脑卒中患者均予以登记，并于每月随访1次，共随访90 d。

根据相关文献报道，对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者我们收集以下临床资料[6-7]：年龄，性别，起病-溶栓时间(onset to treatment time,OTT)，既往有血管的危险因素(如高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等)，心房颤动（房颤），既往卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），溶栓前及溶栓后2 h、24 h血压，溶栓前血糖、血脂，溶栓前使用的药物，溶栓前NIHSS评分，溶栓前头颅CT有早期缺血改变，HT及症状性颅内出血。并完善超声和心脏彩超等相关检查，在这些检查结果的基础上明确急性缺血性脑卒中的发病机制并根据TOAST分型进行病因分型[8]。

根据溶栓后头颅CT结果显示有无颅内出血将上述患者分为有HT组和无HT组。记录溶栓后HT的部位、程度、发生的时间和结果，并根据临床症状及CT结果将HT分为无症状性颅内出血（asymp⁃tomatic intracerebral hemmorrhage,aSICH）和症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemmorrhage, SICH）。症状性颅内出血是指溶栓后36 h引起NI⁃HSS评分增加大于4分或死亡的颅内出血[5]。

1.3 统计学方法 使用SPSS17.0进行统计学处理。连续变量以（±s）表示，分类变量以计数和百分比表示。连续变量用独立样本t检验来分析，分类变量用卡方检验来分析。多因素分析采用二元Logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般结果 171例溶栓患者有33例发生HT，发生率为19.3%；20例为SICH，发生率为11.7%，其中7例死亡（4.1%）,SICH均于溶栓后36 h内症状加重，复查头颅CT明确为颅内出血。

2.2 HT组与无HT组临床资料比较 见表1。

2.3 影响溶栓后HT的危险因素分析 单因素分析比较，显示HT组的患者既往有糖尿病者较多，溶栓前头颅CT有早期缺血改变者较多，溶栓前NI⁃HSS评分较高，OTT较长，溶栓后2 h收缩压、24 h收缩压、24 h舒张压较高，两组在其他方面差异无统计学意义（见表1）。经logistic多因素回归分析，溶栓前头颅CT有早期缺血改变、溶栓前NI⁃HSS评分高、溶栓后2 h及24 h收缩压与溶栓后HT发生独立相关，说明急性缺血性脑卒中患者溶栓前头颅CT有早期缺血改变、溶栓前NIHSS评分、溶栓后2 h及24 h收缩压是溶栓后HT的危险因素，见表1和表2。

2.4 症状性颅内出血的危险因素分析 以表1中的观测的指标为自变量，症状性颅内出血为因变量，做多因素Logistic模型，剔除无意义的自变量，筛选出症状性颅内出血的危险因素。经Logistic多因素回归分析，结果显示溶栓前头颅CT有早期缺血改变、溶栓前NIHSS评分、溶栓后2 h及24 h收缩压也是症状性颅内出血的危险因素，见表3。

3 讨论

静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的安全性和有效性已得到公认，并被多国指南推荐（发病4.5h内rt-PA溶栓I级推荐；发病6h内尿激酶溶栓II级推荐）[1]。然而静脉溶栓增加了HT的风险，HT是溶栓治疗最主要、最危险的并发症，可造成患者病情急剧恶化和死亡，影响了溶栓的疗效和安全性[2]，阻碍了溶栓治疗的推广。本研究通过回顾性对171例溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者HT分析，期望找出可能影响溶栓后HT的危险因素，以便临床上更好地选择溶栓患者，减少HT的发生。本研究溶栓后HT发生率为19.3%，SICH发生率为11.7%，其中SICH发生率远高于ECASS III研究中的2.4%[9]，可能是因为本研究的溶栓时间窗为6h，长于ECASSIII所推荐的4.5h；其次本研究溶栓患者症状严重，危险因素多，而ECASSIII研究很少发生严重卒中和糖尿病；再次本研究复查头颅CT较频繁，溶栓后HT发生漏诊较少；此外，本研究静脉溶栓方法采用了尿激酶和rt-PA两种药物，而有研究表明尿激酶溶栓后出血性转化发生率较高[10]，在本研究中尿激酶与rt-PA溶栓后出血性转化发生率比为（23.33%vs.14.81%，P=0.159）。

本研究发现，溶栓前头颅CT有早期缺血改变者溶栓后HT发生率较高，国内外的许多研究也有类似的发现[11-13]。Tanne D等[11]对1205例发病3h内静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者进行分析，发现溶栓前早期CT有缺血改变者的HT发生率是无缺血改变患者的5.63倍，并通过单因素及多因素分析证实溶栓前早期CT有缺血改变是溶栓后HT的独立危险因素。Aviv RI等[13]通过对43例发病3h内静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者进行分析，发现溶栓前早期CT有缺血改变是溶栓后HT的危险因素。ECASSII期研究也认为溶栓前早期CT缺血改变与HT的发生密切相关[13]。溶栓前头颅CT有早期缺血改变者溶栓后HT发生率较高的原因考虑为头颅CT有早期缺血改变反映了脑组织缺血的严重性，严重的缺血必将造成血管壁完整性破坏、通透性增加，从而导致血栓溶解后的

再灌注出血。因此，本研究认为对于溶栓前头颅CT有早期缺血改变者溶栓应慎重选择，减少HT发生，提高溶栓疗效。

表2 HT危险因素的Logistic回归分析

本研究logistic回归分析发现溶栓前NIHSS评分高者溶栓后HT发生率较高，这也得到国内外许多大型研究的证实[14-16]。NINDS研究显示,用NIHSS来表示的基线卒中严重程度是症状性脑出血的独立危险因素,且NIHSS评分大于25分认为是溶栓的禁忌症[14]。ECASSI期研究也认为溶栓前NIHSS评分与HT显著相关，缺血面积＞1/3的大脑中动脉分布区时接受rt-PA治疗的弊＞利[15]。Cocho D[16]等通过对114例发病3 h内rt-PA的溶栓患者，对导致HT的危险因素进行多因素分析发现，溶栓前NI⁃HSS评分是导致HT的独立危险因素。溶栓前NI⁃HSS评分高者溶栓后HT发生率较高的原因考虑溶栓前NIHSS评分高者，往往梗塞面积大，梗塞后脑水肿易使血管受压缺血，血管壁完整性破坏、通透性增加，从而导致血栓溶解后的再灌注出血。因此，根据本研究结果综合多项研究结论建议认为对于溶栓前NIHSS评分偏高者（NIHSS评分≥18分）溶栓应慎重选择，减少HT发生，提高溶栓疗效。

Niaz Ahmed等[17]对11080个静脉溶栓患者进行分析得出，溶栓后2～24 h内收缩压越高，患者的预后越差，血压与HT呈线性关系，与预后呈u形曲线关系，收缩压处于141～150 mm Hg的患者预后最好。同时降压或者升压使血压维持在141～150 mm Hg可以改善患者预后，而未使用降压治疗的患者有较高的死亡率、症状性颅内出血，功能恢复亦较差。Hsia AW等[18]通过对1044例住院溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者进行分析，发现溶栓基线血压增高是卒中溶栓出血的危险因素。NINDS研究显示收缩压＞190 mm Hg，舒张压＞100 mm Hg是卒中溶栓引起HT的危险因素[15]。本研究lo⁃gistic回归分析也发现溶栓后2 h、24 h收缩压高者溶栓后HT发生率较高，原因上考虑溶栓后血压高可损伤动脉内皮细胞，血管壁完整性破坏、通透性增加，从而导致HT发生。因此，溶栓后应密切监测血压，综合多项研究结论建议在第一个24 h将血压控制在140～150/80～90 mm Hg，减少HT发生。

目前对OTT与溶栓后HT发生的关系尚存在争议，认为两者之间无关联的研究主要是因为将研究对象的溶栓时间窗限制在起病后3 h内，很少研究将研究对象的溶栓时间窗限制在6 h内[19]。Molina等[20]通过对静脉溶栓治疗的111例大脑中动脉梗塞的患者进行连续的经颅多普勒观察发现，起病到再通时间超过6 h的患者HT发生率明显高于6 h以内再通者。Hill MD等通过对1135例溶栓患者疗效进行分析发现OTT是HT的独立危险因素[21]。本组研究中，两组患者的OTT在单因素分析中差异有统计学意义，OTT较长者溶栓后HT发生率较高，但多因素分析则无意义，原因上可能与样本量偏小有关。

此外，有研究得出既往有糖尿病病史者[23]及溶栓后24 h舒张压高者[14]的溶栓后HT发生率较高，本组研究中，两组患者在既往有糖尿病病史及溶栓后24 h舒张压在单因素分析中差异有统计学意义，但多因素分析则无意义，原因上可能与样本量偏小有关，既往有糖尿病病史、溶栓后24 h舒张压高对溶栓后HT发生的影响还有待进一步研究。

除上述讨论的几个影响因素外，年龄，房颤，既往有高血压病、脑卒中或TIA病史、有高血脂病史、有服用调脂药物史、服用抗血小板药物史及溶栓前血糖等均可能是溶栓后出血性转化的危险因素，临床上均应与关注。本研究予以观察，但未发现有统计学意义，考虑可能与样本量小及回顾性研究的局限性有关。

当然我们的研究有许多局限：①该研究是回顾性病例对照研究。②该研究样本取材的区域小，病例数较少，可能尚有其它影响静脉溶栓治疗急性脑卒中患者后HT发生的危险因素。③因患者经济限制，对于发病4.5 h内的急性缺血性脑卒中患者选用溶栓药物尿激酶或rt-PA没有严格区分。

综上所述，我们可以在一定程度上了解溶栓后HT发生的危险因素，对于溶栓前NIHSS评分分值偏高者、溶栓前头颅CT有早期缺血改变者溶栓应慎重选择，对于溶栓后2 h及24 h收缩压偏高者，应将血压控制在140～150/80～90 mmHg，减少HT发生，提高溶栓疗效。

[1]Hacke W,Donnan G,Fieschi C,et al.Association of outcome with early stroke treatment：pooled analysis of ATLANTIS. ECASS.and NINDS rt-PA stroketrials[J].Lancet,2004,363 (9411)：768-774.

[2]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996,29(6)：379-380.

[3]饶明俐.2005中国脑血管病防治指南[J].中风与神经疾病杂志，2006，23(1):6-7.

[4]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E,et al.Thrombolysis with al⁃teplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359(13):1317-1329.

[5]Adams HP,Delzoppo G,Alberts MJ,et al.Guidelines for the ear⁃ly management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Associa⁃tion Stroke Council,Clinical Cardiology Council,Cardiovascular Radiology and Intervention Council,and the Atherosclerotic Pe⁃ripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Re⁃search Interdisciplinary Working Groups:the American Acade⁃my of Neurology affirms the value of thisguideline as an educa⁃tional tool for neurologists[J]．Stroke,2007,38(5)：1655-1711．

[6]汤媛媛，秦超，梁志坚，等.急性缺血性脑卒中患者出血转化与血脂水平的关系[J].中国神经精神疾病杂志，2011，37 (12)：740-743.

[7]徐安定，唐敬敬，李牧，等.急性基底动脉闭塞溶栓早期临床预后分析[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38(5)：290-293.

[8]Madden KP,Karanjia PN,Adams HP Jr,et al.Accuracy of ini⁃tial stroke subtype diagnosis in the TOAST study.Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Neurology,1995,45(11): 1975-1979.

[9]Hemmen TM,Rapp KS,Emond JA,et al.Analysis of the national institute of neurological disorders and Stoke tissue plasminogen activalor studies following European Cooperative Acute Stroke Study III patient selection criteria[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2010,19(4):290-293.

[10]李斗，雷燕妮.急性脑梗死静脉溶栓后脑出血的危险因素分析[J].中国危重病急救医学，2003，15(10)：631-633.

[11]Tanne D,Kasner SE,Demchuk AM,et al.Markers of increased risk of intracerebral hemorrhage after intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke in clinical practice:the Multicenter rt-PA Stroke Survey[J].Cir⁃culation,2002,105(14):1679-1685.

[12]Aviv RI,d'Esterre CD,Murphy BD,et al.Hemorrhagic transfor⁃ mation of ischemic stroke:prediction with CT perfusion[J].Radi⁃

[13]ology,2009,250(3):867-877. Larrue V,von Kummer R R,Müller A,et al.Risk factors for se⁃vere hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator:a second⁃ary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study

[14](ECASS II)[J].Stroke,2001,32(2):438-41. The NINDS t-PA Stroke Study Group.Intracerebral hemorrhage afterintravenous t-PA Therapy for lschenfic Stroke[J].Stroke,

[15]1997,28(11):2109-2118．Singer OC,Berkefeld J,Lorenz MW,et al.Risk of symptomatic in⁃tracerebral hemmorrhage in patients treated with intra-arteial

[16]thrombolysis[J].Cerebrovasc Dis,2009,27(4):368-374. Cocho D,Borrell M,Martí-Fàbregas J,et al.Pretreatment hemo⁃static markers of symptomatic intracerebral hemorrhage in pa⁃tients treated with tissue plasminogen activator[J].Stroke,2006,

[17]37(4):996-999. Ahmed N,Wahlgren N,Brainin M,et al.Relationship of blood pressure,antihypertensive therapy,and outcome in ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis:retrospective analy⁃sis from Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Interna⁃tional Stroke Thrombolysis Register(SITS-ISTR)[J].Stroke,

[18]2009,40(7):2442-2449. Hsia AW,Edwards DF,Morgenstern LB,et al.Racial disparities in tissue plasminogen activator treatment rate for stroke:a popu⁃

[19]lation-based study[J].Stroke,2011,42(8):2217-2221. Derex L,Hermier M,Adeleine P,et al.Clinical and imaging pre⁃dictors of intracerebral haemorrhage in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].J Neurol Neu⁃

[20]rosurg Psychiatry,2005,76(1)：70-75. Molina CA,Alvarez-Sabín J,Montaner J,et al.Thrombolysis-re⁃lated hemorrhagic infarction:a marker of early reperfusion,re⁃duced infarct size,and improved outcome in patients with proxi⁃mal middle cerebral artery occlusion[J].stroke,2002,33(6)：1551-

[21]1556. Hill MD,Buchan AM.Thrombolysis for acute ischemic stroke: results of the Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study

[22][J].CMAJ,2005,172(10):1307-1312. Gonzalez-Hernandez AN,Fabre-Pi O,Lopez-Fernandez JC,et al.Intravenous tissue plasminogen activator thrombolysis in pa⁃tients with diabetes mellitus and previous stroke[J].Stroke, 2009,40(12):707-708.

Risk factors for hemorrhagic transformation in patients with acute ischemic stroke after intraovenousthrombolysis.

HUANG Yinhui，LI Mingmei，CHEN Zhenjie，LIN Youyu，OU’YANG Wanjiong，ZHUO Shitu，CAI Ruowei.Department of neurology,Jinjiang City Hospital,Jinjiang 362000,China.

Objective To investigate the risk factors for hemorrhagic transformation after intraovenous thromboly⁃sis in patients with acute ischemic stroke.Methods Patients with acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis within 6 hours were consecutively recruited.Patients were then divided into the hemorrhagic transformation or non hemor⁃rhagic transformation group according brain CT.Logistic regression was used to analyze the risk factors of hemorrhagic transformation after thrombolytic treatment.Results One hundred seventy-one patients were studied.History of diabetes（P=0.008）,early ischemic changes(EICs)on brain CT（P=0.040）,increased blood pressure at 2 and 24 h（P=0.008,P= 0.049）,diastolic pressure at 24 h（P=0.002）,onset to treatment time（P=0.043）,baseline NIHSS score（P=0.033）were higher in patients with HT group（33 cases）than in non HT group（138 cases）.Logistic regression analysis showed that high baseline NIHSS score,early ischemic changes(EICs)on brain CT,increased blood pressure at 2 and 24 h were relat⁃ed to HT independently.Conclusions The baseline NIHSS score,early ischemic changes(EICs)on brain CT,increased blood pressure at 2 and 24 h are the risk factors of hemorrhagic transformation following thrombolytic treatment in acute ischemic stroke patients.

Intraovenous thrombolysis Acute ischemic stroke Hemorrhagic transformation Prognosis

R743.3

A

2013-01-11）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.10.002

*福建省晋江市医院神经内科（晋江 362000）

（E-mail:251045413@qq.com）

※ 福建省安溪县铭选医院神经内科

△ 福建医科大学附属第二医院神经内科