王 丹

贵州省遵义医学院肾病风湿科，贵州 遵义 563000

造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展

王 丹

贵州省遵义医学院肾病风湿科，贵州 遵义 563000

造影剂肾病；急性肾损伤；标志物

随着现代影像技术和介入治疗的不断发展，特别是血管造影术、心脏血管再通技术的应用，造影剂肾病 （contrast－induced nephropathy，CIN）已成为医院获得性急性肾损伤的第三位原因［1，2］，寻找早期诊断CIN的方法已成为临床研究的重要方向。近年来，随着相关检测手段和技术方法的不断改进，一系列肾损害标志物相继被发现。本文对近年来发现的CIN生物标志物进行综述，有助于CIN的早期诊断、早期治疗。

1 造影剂肾病的发病机制

造影剂肾病是指［2］血管内注射造影剂48～72h后发生的无其它原因可以解释的急性肾功能减退，通常以血清肌酐（SCr）较造影前基础值升高25%，或是SCr升高44.2μmol/L（0.5mg/m l），排除其他肾脏损害的因素。造影剂肾病发病机制目前尚未完全清楚，目前认为造影剂对肾脏的作用主要表现在肾髓质缺血缺氧［3］和造影剂的直接毒性［4］两个关键因素，且两者相互影响，促进CIN的发生、发展。

1.1 肾脏血流动力学改变 研究发现［3］CIN的发生与肾脏血流动力学改变有关，肾血管对造影剂的反应可分为两个时相［3，5］，首先是肾血管扩张时期，仅数分钟，随后进入血管痉挛性收缩时期，约长达4h以上。肾血管持续性收缩造成肾脏血流重新分配，大部分血流被肾皮质截留，导致肾髓质缺血严重，造成肾小管上皮细胞严重缺血缺氧，肾小管上皮细胞损伤、凋亡或坏死，诱发肾功能衰竭。

1.2 造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性 血液中的造影剂主要通过肾小球滤过排泄，由于肾小管中的水分被重吸收而高度浓缩，肾小管中造影剂的浓度可达血浆浓度的50～150倍，从而导致肾小管上皮细胞损伤，表现为空泡变性和溶酶体改变。体外培养证实［5］，造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用。其毒性机制［5，6］可能与造影剂破坏肾小管上皮细胞线粒体、干扰细胞能量代谢有关。

2 造影剂肾脏损害生物标志物及其结构

现临床多采用SCr作为我们诊断CIN的“金标准”，但其敏感性较低，且容易受多种因素的影响，很难及早发现CIN而耽误病情，故临床急需一种更加敏感、可靠地生物学标志物取代SCr。目前关于CIN早期诊断生物标志物的研究主要有：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （NGAL）、肾损伤分子－1（KIM－1）、白细胞介素－18（IL－18）、胱抑素C（CysC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L－FABP）、成骨蛋－7（BMP－7）等，相关临床研究表明，这些指标可能有较好的特异性及敏感性，有助于CIN的早期诊断、早期治疗（见表1）。

2.1 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL） NGAL属于载脂蛋白超家族［7］，NGAL正常低水平表达于肾脏，肺脏等。肾缺血损伤后NAGL在肾单位多处表达上调，可以很快的在血液和尿液中检测到［8］。Hirsch R等［9］在91例0～18岁的儿童在行左右心导管检查时，测定患儿使用造影剂后2h、6h及24h的血NAGL水平，发现CIN的患儿血中的NAGL水平在术后2h就开始明显升高，且与肾损伤程度有关。目前NGAL作为一个新的生物标志物，还需要进行更多的大型的多样本的临床研究证实。

2.2 肾损伤分子－l（kidney injurymolecule l，KIM－1）KIM－1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族。KIM－1在正常肾组织中表达量很少，在受损或者缺血肾组织的近曲小管表达量极高，并与肾损伤的严重程度相关［10］。KIM－1在肾损伤发生后12h开始表达和分泌，并持续存在于肾小管上皮细胞直到细胞损伤完全修复。罗群等［11］研究显示KIM－1在术后6h为术前的1.6倍，24h达峰值为术前3.5倍，至48h仍保持较高浓度。同时KIM－1在体外及体内室温条件下尿液中分解不受尿液理化性质影响［12］。

2.3 白细胞介－18（interleukin－18，IL－18） IL－18是Okamura［13］于1995年首次提取出来的，是肾小管急性肾损伤后释放的一种前炎症因子，在缺血性急性肾功能衰竭时，IL－18升高尤其明显。Wang等［13，14］对150例行冠状动脉造影术患者进行临床观察，其中有30例患者发生CIN，CIN组术后24h尿IL－18浓度显著升高，非CIN组未检测到类似升高。因此尿IL－18是早期反应CIN较好的生物标志物。

2.4 胱抑素C（cystatinc，CysC） CysC是一种低分子量非糖化蛋白质，能在所有有核细胞中恒定的，持续地转录及表达，肾脏是清除循环中CysC的唯一场所［15］，所以CysC是一种理想的反映肾小球滤过率变化的内源性标志物。冠状动脉造影后5h内，患者CysC和SCr水平较术前均无明显变化，但CysC在造影后的24h达高峰，并在48h内回落为造影前水平，而SCr在24h开始升高，且在48h后仍持续升高。Parikh等［16］的研究显示，CysC比肌酐更准确、敏感地反映肾功能的变化，目前CysC的检测已在临床广泛使用。

2.5 肝脏型脂肪酸结合蛋白（liver type fatty acid bindingprotein，L－FABP） L－FABP是一种细胞内结合游离脂肪酸的小分子蛋白，在肾脏中的L－FABP主要表达于近端小管细胞［17］，由于其分子量较小，当肾小管细胞损伤时，细胞膜通透性升高，使其快速溢出，被认为是反应肾组织损伤的敏感特异性标志物［18］。

2.6 成骨蛋白－7（bonemorphogenic protein－7，BMP－7） BMP－7是转化生长因子超家族一员［19］，可维持肾小管上皮细胞分化，Duranay等［20］研究了45例基础SCr在123. 76μmol/L的冠状动脉造影患者，CIN患者BMP－7水平明显降低，而非CIN患者BMP－7水平则维持在正常范围内。该指标为CIN的早期诊断及治疗提供新思路，但由于该研究限于临床小样本实验，仍需进行大型临床试验。

Table1 PCI术后确诊CIN患者相关标记物的特点［21］.

3 结语及展望

CIN是冠状动脉介入诊疗术严重的并发症之一，且有较高的致残率和致死率，目前尚无特效的治疗方法，关键在于早期诊断并给予预防性治疗。大量研究发现NGAL、KIM－1、IL－18、CysC、L－FABP、BMP－7等都是早期预测CIN可靠标志物。但是各个标志物在血液或尿液中出现的时间不同，在病程中的变化特点尚不完全明确，目前检测水平的定量技术尚不完全成熟，很多标志物的检测面临着技术难题。根据标志物表达时间的不同，以及敏感部位的不同将各种已有标志物有效地联合起来检测，以提高检测精度、是后续研究中的一个重要潜在方向。相信随着生命科学技术及检测技术的发展，对CIN的认识将不断深入，终将会找到一种或几种理想的标志物及新的检测方法，且正朝着更灵敏、更准确、更特异、自动化的方向发展，为CIN的早期预测及有效治疗提供保障。

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1007－8517（2013）08－0060－02

2013.03.05）

王丹（1985－），女，硕士在读，研究方向：造影剂肾病。