韦春丽

广西壮族自治区柳城县人民医院，广西 柳城 545299

抗菌药物临床合理选用研究进展

韦春丽

广西壮族自治区柳城县人民医院，广西 柳城 545299

目的：促进抗菌药物的合理选择应用。方法：参考相关文献，并结合抗菌药物的特性、患者自身情况、病原菌来选择应用抗菌药物。结果：阐明了影响合理选择抗菌药物的重要因素。结论：合理选择抗菌药物是提高疗效、降低不良反应、减少细菌耐药和医药费用的关键，也是合理应用的前提。

抗菌药物；合理用药；选择应用

目前上市的抗菌药物种类繁多，各种抗菌药物的抗菌谱不同、抗菌作用机制及作用于病原微生物的生长期相异、药物代谢过程及不良反应等各有特点［1］。有调查结果显示，抗菌药物使用率偏高，不合理用药现象较普遍。正确合理使用抗菌药物，是临床医生面临的一个重大问题，也是一项长期的工作［2］。抗菌药物选药不恰当，表现为用药起点较高，价格昂贵，广谱、高档药物使用较多，预防用药首选三代头孢类及不合理的联合用药，并发现有抗菌药物应用剂量、配伍缺陷及不按药代动力学原则给药现象［3］，因此如何合理选择抗菌药物已成为当务之急。合理选择抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率、减少细菌耐药率和医药费用的关键，也是合理应用的前提。抗菌药物主要分为8大类：①β－内酰胺类，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的β－内酰胺类及单环酰胺类等；②氨基糖苷类；③四环素类；④氟喹诺酮类；⑤林可霉素和克林霉素；⑥氯霉素；⑦糖肽类；⑧大环内酯类。不同的抗菌药物在抗菌谱方面存在差异，应根据药物的抗菌谱以及耐药性的变迁等因素来选用抗菌药物。以我院抗菌药物的遴选为例，首先优先选用 《国家处方集》、《国家基本药物目录》和 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的抗菌药物，其次是各类感染性疾病临床治疗指南推荐药物。具体可从以下几方面进行抗菌药物的选择。

1 抗菌药物特性

1.1 根据抗菌谱选择抗菌药物 有针对性地选用抗菌药物是合理用药的首要原则，而正确的细菌学诊断是正确选用药物的基础。抗菌药物广泛应用，不仅可能使致病菌产生耐药性，而且可能出现致病菌改变。选择有效的药物，掌握不同抗菌药物的抗菌谱，使所选用药物的抗菌谱与所感染的致病菌相适应。如青霉素的抗菌谱主要包括一些球菌和某些革兰阳性杆菌，链球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，因青霉素对链球菌保持敏感，故宜选用，但不宜用庆大霉素。喹诺酮类药为广谱杀菌药，对革兰阴性和阳性菌均有作用，其中对革兰阴性杆菌作用最强［4］，对肺炎克雷伯菌、产气荚膜杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等具有强大的杀菌作用。对革兰阴性杆菌抗菌活性最高的是环丙沙星，其次为左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星。所以，掌握每种抗菌药物的抗菌谱是非常重要的，也是合理用药的关键所在。

1.2 根据抗菌药物的药动学与药效学（PK/PD）制订合理的给药方案 在使用抗菌药物时，剂量－效应关系已被血药浓度－药效关系这个概念所取代，只有感染部位的血药浓度长时间较平稳地处于有效浓度时，才能发挥有效的药理作用，继而产生治疗效果，只注重药量而忽略血药浓度的平稳状态，是欠妥当的［5］。抗菌药物的PK/PD综合参数是反映抗菌药物、致病菌和人体三者之间关系的确切参数。目前，根据不同种类抗菌药物的抗菌作用与时间或血药浓度的相关性的PK/PD参数，把抗菌药物分为时间依赖性、浓度依赖性、时间依赖性且抗生素后效应 （PAE）较长的抗菌药物3类。

1.2.1 时间依赖性抗菌药物 主要有β－内酰胺类、大环内酯类 （除阿奇霉素）和克林霉素等，该类药物没有或几乎没有PAE，因此其疗效不在于药物浓度的增高，而在于药物浓度在最小抑菌浓度 （MIC）以上时细菌的暴露时间。时间依赖性抗菌药物的特点是病原菌的清除与药物同细菌接触时间密切相关。药物浓度维持于病原菌的最低抑菌浓度以上的时间占给药间期的比例 （即T＞MIC），是评价其PK/PD主要的参数。β－内酰胺类、大环内酯类和克林霉素等，其杀菌效力在低倍MIC时（通常4～5倍MIC）即已饱和，在此浓度以上，杀菌速度及强度不再因药物浓度的增加而增加［6］。如青霉素类要达到最佳杀菌效果，T＞MIC应达到50%～60%，而青霉素的半衰期很短，在用药3～4 h后约90%已排泄，达不到有效血药浓度，6 h后血药浓度已低于MIC［7］，因此目前青霉素多采用间歇静脉滴注为宜。

1.2.2 浓度依赖性抗菌药物 主要有氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素、链霉素和万古霉素等。此类药可通过提高血药峰浓度来提高临床疗效，即在很大范围内药物浓度越高，杀菌率和杀菌范围越大，但不能超过最低毒性剂量。最好的PK/PD评价参数是峰浓度（cmax）/MIC或曲线下面积（AUC）/MIC。氨基糖苷类有较长的PAE，一般在日剂量不变的情况下，单次足量给药可获得较一日多次给药更大的治疗效果，明显提高抗菌活性和临床疗效，降低毒副反应［8］。氨基糖苷类cmax/MIC比值在8～10倍之间，病菌清除率可达90%，若＜8倍则有耐药菌产生［9］。浓度依赖的喹诺酮类药，主要PD参数是cmax/MIC90，当其取值为10时，可迅速杀死致病菌且较少产生耐药突变，故将剂量设定为1次给药，使cmax达到10倍MIC90即可。

1.2.3 时间依赖性且PAE较长的抗菌药物 主要包括阿奇霉素、糖肽类、碳青霉烯类等，其特点是具有时间依赖性，并表现一定的PAE。在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC。该类药由于PAE较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间来提高AUC/MIC［10］。

2 患者自身情况

患者自身情况包括年龄、肝肾功能、感染情况等。新生儿肝、肾功能均未发育成熟，肝药酶的分泌不足或缺乏，肾清除功能较差，因此主要经肾排泄的毒性大的抗菌药物如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等以及经肝代谢的氯霉素都应尽量避免使用。妊娠期患者抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。老年患者的特点是血浆蛋白水平较低，药物与蛋白结合率下降，因而血浆内药物浓度增高，使药物的不良反应增加。临床上适当减少用药剂量或给药次数。老年患者宜选用毒性低、作用强的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类，毒性大的氨基糖苷类、万古霉素等药需尽可能避免应用［11］。轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物；重症感染全身性感染者，应予静脉给药，以确保药效。青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用［12］。肝功能不全时，氯霉素、林可霉素类及大环内酯类的半衰期延长，应减量或不用；肾功能不全则无明显的蓄积作用，不必调整剂量。毒性较低、治疗范围较宽的药物如头孢菌素仅在严重肾功能减退时需减量或延长用药时间。肾功能减退时抗菌药物的应用需注意几点：①主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。②主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。③肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度 （以内生肌酐清除率为准）减量给药，且疗程中需严密监测患者肾功能［13］。

3 病原菌

3.1 根据病原学选药 抗菌药物的广泛使用，不仅可能使致病菌产生耐药性，而且可能出现致病菌改变，所以应重视和加强致病菌的临床细菌学检查，有针对性地选用抗菌药物是合理用药的基础。国内超广谱β－内酰胺酶 （ESBLs）菌株感染治疗，按感染程度选择药物：轻、中度感染时，可选择复合制剂，如注射用头孢哌酮/舒巴坦钠 （2∶1）或注射用哌拉西林/他唑巴坦钠，应用时剂量应适当加大，疗效不佳时可改为碳青霉烯类；严重感染患者可选择碳青霉烯类，另外也可应用头霉素。2009年美国传染病学会（IDSA）指南推荐确诊念珠菌病的治疗，在非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者中，首选氟康唑和卡泊芬净，负荷剂量分别为800 mg和70 mg，而在中性粒细胞减少的念珠菌血症患者中，首选是卡泊芬净和脂质体剂型两性霉素B，负荷剂量分别为70 mg和3～5 mg·kg－1·d－1。另外，凡是链球菌感染都不用酶抑制剂复合制剂，这是因为所有的链球菌都不产β－内酰胺酶。

3.2 根据耐药情况选药 细菌耐药性按产生的先后可分为天然耐药和获得性耐药。天然耐药是由细菌染色体基因和抗菌药物结构决定的，某些抗菌药物合成出来就对某些细菌不敏感，不存在耐药率的问题。获得性耐药指细菌在接触抗菌药物后改变代谢途径，使自身具有抵抗抗菌药物而不被杀灭的能力。细菌耐药率指的是后者所引起的耐药。

我国抗菌药物滥用现象较普遍。据报道，我国医院临床用药中抗菌药物使用率高达79%，是发达国家的2倍［14］。不合理用药现象导致细菌对一些常用药物呈现不同程度的耐药性。有文献［15］显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌对环丙沙星的耐药率分别超过95.0%和70.0%，与左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙西相比，其耐药性顺序为环丙沙星＞左氧氟沙星＞加替沙星＞莫西沙星。鉴于环丙沙星已高度耐药，建议今后不再作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的首选用药。第4代莫西沙星仍可选用，但对非耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和非耐甲氧西林凝固酶阳性葡萄球菌，环丙沙星仍可作为治疗药物。从2009年CHINET报道的14家医院粪肠球菌（1 764株）和屎肠球菌（1 605株）的耐药情况来看，红霉素、环丙沙星、磷霉素、呋喃妥因、替考拉宁、氨苄西林的屎肠球菌耐药率＞粪肠球菌，氯霉素则相反，粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素耐药率较低。只有少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药。细菌的耐药性每年是呈一个动态变化的，总体呈上升趋势，但各地的病原菌流行情况不一样，细菌耐药情况也不完全相同，因此在考虑临床用药习惯的同时，结合本单位标本送检和药敏试验工作并参考本地区细菌耐药监测网的数据及专业学术期刊的相关报道来选择药物也是非常必要的。

4 其他

4.1 抗菌药物之间的相互作用 抗菌药物按作用性质可分为4类：第1类为繁殖期杀菌剂，如青霉素类；第2类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类；第3类为速效抑菌剂，如四环素类；第4类为慢效抑菌剂，如磺胺类。一般作用机制及作用方式相同的药物不宜合用，以减少不良反应的累加效应。如青霉素＋头孢噻肟钠，两药化学结构、理化性质、作用原理及临床应用方面都极为相似，由于抗菌谱重叠，不仅不能明显提高疗效，还会导致耐药性的产生；左氧氟沙星＋氟罗沙星，二者同属喹诺酮类药，联用可使肝、肾毒性等的发生率升高；红霉素＋螺旋霉素，二者同属大环内酯类，均作用于细菌核糖体的50S亚基，合用时因竞争结合靶位而产生拮抗作用。在理论上，应尽量避免第1类和第3类同时使用，二者易出现拮抗作用，如青霉素和四环素类使用后，由于第3类药抑制蛋白质合成，迅速使细菌处于静止期，使繁殖期杀菌剂作用减弱。但也有一些特例，如β－内酰胺类＋大环内酯类，前者为繁殖期杀菌剂，后者为速效抑菌剂，β－内酰胺类联合大环内酯类是经验性治疗社区获得性肺炎 （CAP）的一线用药，中华医学会呼吸病学分会在其制定的CAP诊断和治疗指南中，也将β－内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎和老年及有基础疾病患者的经验性治疗措施。两药联合更有效的原因可能有：①抗菌谱：CAP中有相当部分存在支原体、衣原体感染，β－内酰胺对这些病原体无效，两药联用无疑能覆盖到这些病原体；②红霉素具有免疫调节作用；③红霉素抑制蛋白合成，具有抗炎作用；④其他途径：红霉素可抑制肺炎链球菌的黏附能力，具有不依赖细菌合成途径的抗肺炎链球菌作用。一般认为，临床上多数细菌可用1种抗菌药物控制，联合用药仅适用于少数情况。通常二联即可，除抗结核治疗外，三联、四联并无必要，反而使副作用明显增加［16］。

4.2 抗菌药物与其他药物的相互作用 抗菌药物与其他药物发生相互作用大部分与细胞色素P450（CYP）酶系相关，大环内酯类只有红霉素和克拉霉素是细胞色素P450系统抑制剂，可与很多药物如茶碱、地高辛、环孢素、华法林等产生竞争性抑制，清除率降低，从而引起各种不良反应，所以临床上应注意这类药物的使用。喹诺酮类药中部分可降低同服药物如茶碱和咖啡因的肝脏代谢，系由CYP1A2酶抑制引起，但各种药物的抑制程度不同，如环丙沙星比诺氟沙星对茶碱的抑制作用更强，而氧氟沙星和左氧氟沙星的作用最弱，这是由于各种药物间的结构差异所致。四环素类药可与金属阳离子形成吸收性弱的螯合物，使用含铝、铋、钙或镁的抗酸剂可显著降低本类药的吸收及疗效。抗酸剂还可能通过改变胃内pH值而减少本品的吸收，如碳酸氢钠和铁剂也可与本类药形成螯合物。

5 结语

在临床用药上，只有始终贯彻安全、有效、经济、适当的方式，才能达到合理使用抗菌药物的最终目的。加强抗菌药物管理，促进合理用药，对于提升临床用药水平具有十分重要的意义。应充分认识当前在抗菌药物的使用上存在的主要问题，制定明确的用药规则；加强医务人员用药知识培训，提高医务人员的责任意识；以及建立健全抗菌药物使用的管理制度等措施，不断促进抗菌药物的合理化使用，为医疗水平的整体提高起到积极作用［17］。同时药师走向临床并参与制定临床治疗方案，对用药提出合理化建议，为医护人员提供药学信息以及为患者提供用药指导，已成为发展的必然趋势，这也是促进抗菌药物的合理化使用的重要方法［18］。抗菌药物在临床治疗中应用普遍，用药方式日趋复杂，临床合理用药越来越受到重视，医务工作者应提高医疗质量，提高抗菌药物用药的科学性、合理性，减少资源浪费及避免不良反应的发生，最终保证理想的治疗效果

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表1 土木贼不同部位水提取物对小鼠尿量影响 （x＋s，n＝10）

4 讨论

通过对土木贼不同部位水提取物对小鼠利尿作用的观察，可看出土木贼根、节对小鼠无利尿作用，而节间、尾梢对小鼠有利尿作用，其中节间的利尿作用更明显（P＜0.01），土木贼与木贼属同属植物，在形态上非常相似，都含有山奈酚苷、黄酮苷、硅酸盐等成分，功效、主治相近，在广东、广西、云南等地都把土木贼作为木贼用。而在许多的古籍医书中都注明，在使用木贼时要去节、去根。并指出粗条、青绿色、身长肉厚者为佳，利尿实验结果显示与文献记载相一致性，单从利尿方面说明了土木贼根、节、节间、尾梢存在不同的药理作用，为临床应用提供科学实验依据，至于其它方面的药理作用还存在哪些差异，有待进一步的研究。

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（收稿日期：2013.02.28）

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1007－8517（2013）08－0019－03

2013.03.06）