雷 君 何文婷 张洪亮

（新疆医科大学附属中医医院肿瘤科，乌鲁木齐830000）

恰玛古胶囊干预大肠癌FOLFIRI方案所致腹泻的研究※

雷 君 何文婷 张洪亮*

（新疆医科大学附属中医医院肿瘤科，乌鲁木齐830000）

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，NCCN肿瘤学临床实践指南（中国版）2011第一版将FOLFIRI列为治疗晚期结直肠癌患者的二线治疗方案。其副作用之一迟发性腹泻，现代医学不能完全有效地解决这一问题。恰玛古作为新疆道地药材，具有健脾补肺益肾及免疫调节作用。临床观察可通过健脾利湿和胃而改善腹泻症状。如能找出恰玛古能改善肠道免疫屏障功能而起到止泻作用客观依据，将对晚期大肠癌FOLFIRI化疗病人的生活质量、化疗完成率颇具价值，同时对开发、利用本地特色药材有着重要的意义。本文通过恰玛古胶囊干预大肠癌FOLFIRI化疗致腹泻的多中心、随机、双盲、对照的前瞻性研究，探讨恰玛古胶囊通过提高FOLFIRI化疗后肠黏膜免疫功能而起到止泻作用。本研究从人体肠道自身的免疫系统为出发点，结合CPT-11致腹泻的发病机制，探讨恰玛古改善肠道免疫屏障功能而起到止泻作用客观依据。

大肠癌；恰玛古；维药；临床方案；前瞻性研究；随机对照试验

多数无手术机会，主要以化疗为主，而FOLFIRI方案作为晚期大肠癌的二线化疗方案在大肠癌的治疗中起着举足轻重的作用，但是其腹泻发生率高，往往影响临床治疗，多数患者因不能耐受腹泻而终止化疗，严重的影响了大肠癌的治疗率及患者的生存期。恰玛古为新疆地道药材，关于恰玛古的药用价值已得到肯定。本研究通过恰玛古胶囊干预大肠癌FOLFIRI化疗致腹泻的随机、双盲、对照试验，探讨恰玛古胶囊通过提高FOLFIRI化疗后肠黏膜免疫功能而起到止泻作用。

1 资料与方法

1.1 病例来源来源于新疆医科大学附属中医医院、新疆维吾尔自治区肿瘤医院、乌鲁木齐市中医院病房的大肠癌患者，收集病例时间为：2011年7月1日至2013年6月30日。

1.2 方法按照随机对照试验的样本含量估计方法计算每一试验组所需的样本含量：n=12uα／2+uβsin-1p1-sin-

1p2。样本含量估计，n=120，考虑5%的脱落情况，最终确定每组为65例，两组共需观察总例数为65例。各中心平均分配病例数，借助SAS统计软件，产生各组受试者的随机编码表。

1.3 诊断标准符合中华人民共和国卫生部医政司编著的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中的诊断标准，按2011NCCN

肿瘤临床实践指南（中国版）第一版TNM分期的结直肠癌患者。

1.4 纳入标准①患者，年龄18～75岁。②经病理学确诊的需行联合方案的晚期结直肠癌患者。③预计生存期超过3个月者。④KPS≥60分。⑤无严重心肝肾器官疾患，血象、肝肾功能在正常范围内者，心功能正常。⑥近1月内未服用过抗癌中药及免疫调节剂者。⑦患者及其家属知情同意并愿意配合填写观察表。

1.5 排除标准①不符合上述纳入标准者。②严重精神障碍者。③合并完全性肠梗阻者。

1.6 病例剔除标准不符合诊断、纳入和排除标准者；在观察中自然脱落无任何可利用数据者；因故不能坚持治疗而脱落者；发生严重不良事件、并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验者。

1.7 中止标准不能坚持治疗者；出现严重不良事件或严重不良反应者；临床试验过程中出现严重的其他并发疾病者；病情恶化必须采取紧急处理措施者；临床医生认为有其他情况而应该中止者。参加临床试验的研究者对试验中止的原因及与临床试验的关系要认真记录；对中途因不愿意继续进行临床试验而提出退出临床试验的受试者要明确记录原因，并详细记录中止时评价的指标。

1.8 干预措施

1.8.1 用药治疗组给予恰玛古胶囊；安慰剂由麦芽糊精等其他辅料和着色剂，制作成外观、标签、颜色和恰玛古胶囊一致胶囊。由新疆柯坪县圣泉实业保健品有限

公司加工。

1.8.2 疗程各组疗程均2周。

1.8.3 合并用药详尽记录合并用药的名称、数量和剂量，除非特殊需要，尽量限制使用其他治疗药物，包括处方用药、非处方用药、中成药、维生素、保健品等。

1.9 观察指标

1.9.1 安全性指标①一般体检项目：心率、心律、血压、体重；②血、尿、大便常规；③肝肾功能。

1.9.2 效应性指标①KPS评分、免疫检测；②腹泻发生率。

1.10 安全性评价

1.10.1 药物可能的不良反应对试验期间出现的不良反应，应将其症状、程度、出现时间、持续时间、处理措施和经过等记录于观察表，并且在综合考虑合并症的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。

1.1 0.2 不良事件的鉴定在基线和任何一次的观察记录中，研究者都要咨询参加者任何出现的或者是原来就有的持续的不良事件。

1.1 0.3 不良事件处理研究中发现不良事件时，观察医师可根据病情决定是否中止观察，对因不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录结果。若发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取必要的保护措施，需要紧急破盲时，应由课题组负责破盲，并详细记录破盲过程。

1.11 数据管理、统计分析本试验由新疆医科大学附属中医院数据处理中心进行数据管理和统计分析。

1.12 研究过程管理

1.12.1 保证医护人员依从性的措施①对参与课题研究的医护人员进行法规培训和专业知识的培训，强化医护人员实施标准操作规程的意识。②参与课题研究的医护人员认真学习、准确理解课题研究方案的原则及要求，熟悉调查表和CRF相关内容及填写规范，按照标准操作规程认真进行模拟训练。③在临床试验开始前对参加本项研究的临床医师进行一致性考核，Kappa值＞0.7。

1.12.2 保证受试者依从性的措施①研究者耐心做好受试者及其家属的解释工作，使其充分了解本项研究的目的、意义，在取得知情同意后进行。②住院病人通过护士发药，加强检查，保证受试者的依从性。

1.12.3 受试者权益保障及知情同意书该试验方案须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后，方能实施。参加课题研究的医师必须向受试者提供课题研究的详细情况，包括研究目的、研究性质、可能的受益和危险、可供选用的其他方法，以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务，使受试者了解后表示同意，并自愿签署知情同意书。

1.12.4 随机号码管理采用随机方法，各中心按受试者的就诊顺序发给相应药物编号，不得随意更改编号排序。运用SAS统计软件，参加单位的病例分配数及随机比例生成随机数字分组表。

1.12.5 药品管理研究采用双盲法，在药品管理时保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。妥善保存药品，发放或回收药品均有记录。妥善处理剩余药品。①处理编码的产生：按随机编码表随机安排入组的受试者所接受处理（试验药和对照药）。②药物准备：药物按药品包装要求包装。③应急信件的准备。④按处理编码对药物进行包装和编号。由与本临床试验的临床观察、监查、统计分析等无关的人员，根据已形成的处理编码将相应的药物编号贴在药品外部包装醒目位置。⑤处理编码和药品分装的编盲记录。

1.12.6 伦理道德凡参加试验的受试者均签署知情同意书。由负责单位伦理委员会审查通过研究方案（伦理委员会批件文号2011XE007，由新疆医科大学附属中医医院伦理委员会批准）。受试者可自由退出试验。发现严重不良事件，及时处理。

2 结果

本课题组于2009年12月至2011年1月开展了恰玛古膏改善晚期大肠癌FOLFOX4化疗不良反应的临床研究76例［1］，经统计数据，在改善白细胞下降发生率方面无明显统计学意义，但在提高CD4+、NK及降低CD8+有意义，提示恰玛古膏可以缓解化疗后导致免疫功能下降的作用。本研究通过多中心、随机、双盲、对照试验的循证医学依据，探讨恰玛古胶囊通过提高FOLFIRI化疗后肠黏膜免疫功能而起到止泻作用。

3 讨论

FOLFIRI化疗后所致迟发性腹泻，临床表现为大便次数增多、便溏甚至水样便，可伴随出现腹痛、纳差、恶心呕吐、疲乏等症状，中医辨证多属脾胃气虚、水气内停，中医多以健脾渗湿和胃为法治疗，恰玛古是新疆维吾尔族居民喜爱的并有较长食用历史的植物药材之一。《维吾尔药志》中记载：恰玛古，味甘、辛、苦，性温。入胃、肝、肾三经。开胸顺气、健胃消食、解毒。用于胸闷腹胃胀痛、食欲不振、疮疖肿毒等疾［2］。《本草纲目》记载：“恰玛古根叶味苦，性温，无毒，益气，经常吃通中焦，令人健壮，消食，疗咳嗽，清热解渴，去胸腹冷痛”［3］。现代药理研究证实其块根中含多种氨基酸、糖类、脂肪酸等，尚有核黄素、烟酸、维生素C及钙、磷、铁等无机元素。恰玛古内含硫化葡萄糖苷物质，水解后可产生芥子油，具有增进食欲，促进肠胃蠕动，帮助消化等作用［4］。恰玛古还含丰富食物纤维，可增强胃肠活力，稀释毒素，降低致癌因子浓度，从而发挥排毒防癌作用，对防治结肠癌有显著效果。恰玛古富含钙、磷、铁等元素，可调节人体电解质平衡。同时经研究恰玛古中的黄酮、叶绿素等成分具有抗肿瘤、抗诱变作用，抗衰老、防辐射、调节免疫功能等作用，且对肝癌细胞具有抑制生长作用。如能在FOLFIRI方案导致迟发性腹泻方面得到证实，不仅能够进一步开发恰玛古的药用价

值，降低患者治疗费用，而且能推进我区大肠癌的治疗及预后，成为一种使我区百姓受益的治疗手段。

［1］肖春霞，张洪亮．恰玛古膏影响中晚期大肠癌化疗相关指标的临床观察［J］．亚太传统医药，2010，12：30-31．

［2］刘勇民．维吾尔药志（下）［M］．乌鲁木齐：新疆科技卫生出版社，1999：334．

［3］曹林林．三崧功效的本草考证［J］．陕西中医学院学报，2002，25（2）：60-62．

［4］田代华．实用中药辞典［M］．北京：人民卫生出版社，2002：860．

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.10.006

1672-2779（2013）-10-0012-03近几年，大肠癌患者急剧上升，因发病时多为晚期，

��韩世辉

2013-04-07）

新疆乌鲁木齐市科学技术项目［No：Y111310030］

*通讯作者