兰善迪

肝炎病毒引起的慢性肝炎对人体健康损害很大,全球肝炎发病率呈不断增加的趋势,给世界各国人群健康和经济方面带来很大的损伤。中国是个人口大国,每年感染肝炎病毒的人群很多,其中尤其以乙型肝炎和丙型肝炎居多。由于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒会引起肝炎患者病情转为慢性,从而进一步引起患者肝硬化、肝功能衰竭等大的肝脏损害,严重者会导致患者死亡[1-6]。肝炎病毒引起人体损害的主要发病机制有：①机体对肝炎病毒进行免疫应答反应；②肝炎病毒直接损伤机体细胞,导致正常细胞大量死亡[7-11]。因此,抗病毒治疗主要目的：抑制病毒复制,减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或阻止肝硬化和原发性肝癌的发生等具有重大意义。对慢性肝炎患者进行抗病毒治疗对清楚患者体内病毒、控制患者病情、抑制患者健康状态进一步恶化显得尤为重要。随着科学技术的不断发展进步,近几十年来,针对乙型肝炎和丙型肝炎等病毒性肝炎的抗病毒药物研究不断取得突破,其研制和开发水平取得了很大发展和进步。本文现就病毒性肝炎抗病毒治疗进展作一综述。

1 抗病毒治疗标准

慢性乙型肝炎 HBeAg(+)患者：HBV-DNA≥105拷贝/ml,ALT≥ 2×ULN,或 ALT≤ 2×ULN,便肝组织学显示KnodellHAI≥4,或≥G2炎症坏死(中国指南与最新国际指南建议基本一致)。疗程分析,国内建议：完成1年基本疗程后进行评价,如达到完全应答,需巩固治疗12个月,因此,最短疗程为24个月,最新国际指南建议：对于没有达到HBeAg血清转换的患者需长期治疗。

慢性乙型肝炎 HBeAg(-)患者：HBV-DNA≥104拷贝/ml,ALT≥ 2×ULN,或 ALT≤ 2×ULN,便肝组织学显示KnodellHAI≥4,或≥G2炎症坏死(中国指南与最新国际指南建议基本一致)。疗程分析,国内建议：完成1年基本疗程后进行评价,如达到完全应答,需巩固治疗18个月,因此,最短疗程为30个月,最新国际指南建议：长期治疗为保持应答的最好方法。

乙肝后肝硬化代偿期患者： 中国指南：HBV-DNA≥105拷贝/ml(HBeAg(-)患者HBV-DNA≥104拷贝/ml),ALT正常或升高。最新国际指南建议： 只要HBV-DNA阳性,就应考虑治疗[7-11]。中国指南与最新国际指南建议基本一致：使用核苷类药物长期治疗。

乙肝后肝硬化失代偿期：中国指南：HBV-DNA阳性,ALT正常或升高。最新国际指南建议：即使HBV-DNA阴性,也应抗病毒治疗[7-11]。中国指南与最新国际指南建议基本一致：使用核苷类药物长期治疗。

2 抗乙肝病毒药物选择适应证及禁忌证

抗肝炎病毒的药物研究已有多年的历史,这期间此类研究取得了很大进步和突破。目前,抗乙型肝炎病毒的药物主要有干扰素α(interferon-alpha)、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(Entecavir),以及替诺福韦、替比夫定、L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韦(Famciclovir)、二脱氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韦(Lobucavir)、环氧羟碳脱氧鸟苷(BMS2000475)等于最近几年研制出来的药物[12-16]。

2.1 干扰素α 干扰素α是第一个被用于乙型肝炎抗病毒治疗的药物,于1991年首次被用于抗乙型肝炎病毒治疗。其在抗病毒方面作用相对较小,但具有比较强的免疫调节功能,可以调节患者免疫功能,增加患者抗病毒的免疫力。干扰素α可以降低患者体内病毒载量、抑制病毒复制、使患者体内谷丙转氨酶水平恢复正常,并使体内乙型肝炎e抗原及HBV-DNA转阴。干扰素α也可用于HIV及疱疹病毒的治疗,且可以获得不错的疗效。

其适应证：①急性乙型肝炎患者3个月内HBsAg未阴转；②慢性乙型肝炎患者处于HBV复制期伴血清ALT升高。禁忌证：血清胆红素升高超过正常值上限2倍；ALT升高超过10倍正常值；失代偿性肝硬化；患自身免疫性疾病及存在重要脏器病变；存在精神类疾患。剂量：干扰素3～5 MU/次,每周3次,皮下或肌注；疗程：据疗效定。

2.2 拉米夫定 拉米夫定是抗HBV核苷类药之一,它由于具有口服方便、不良反应少等优点,因此一经用于乙型肝炎抗病毒治疗,便引起了很大反响。拉米夫定治疗1年内便可以显著抑制患者体内HBV-DNA病毒复制、使患者体内谷丙转氨酶水平尽快恢复正常水平及使体内乙型肝炎e抗原转阴[17]。但有研究表明,服用拉米夫定后,1年内16%患者会出现耐药。另外,由于拉米夫定疗效显著,被广泛用于全球各地,甚至到了不合理及滥用的地步。

拉米夫定适应证 ①12岁(35kg)以上的有HBV复制的慢乙肝患者,即HBV-DNA10E5以上的大三阳或小三阳,同时有ALT升高的患者,是拉米夫定治疗最佳的适应证。成人100 mg,每日1次,口服1年以上。无肝功能异常者,一般不推荐使用。②伴肝硬化(代偿期或失代偿)的乙肝患者,最新国际指南建议即使HBV-DNA阴性也应抗病毒治疗。④有乙肝感染的肝移植患者在术前4-8周即开始服用,直至移植后长期口服。最好术后加用HBIG(乙肝免疫球蛋白)。④免疫抑制诱导性暴发性肝衰竭(HBV所致),拉米夫定是救命的药物。禁忌症：①自身免疫性肝病。②遗传性肝病：如肝豆状核变性、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。③骨髓抑制：血红蛋白＜10 g/L、白细胞＜4×109/L、血小板＜80×109/L(迄今为止,在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱)。④有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。⑤妊娠妇女。

2.3 阿德福韦酯 阿德福韦酯于2002年被应用于抗乙型肝炎病毒治疗领域,阿德福韦酯除了抗病毒能力,其内在的立体结构是一个非常重要的抗病毒因素。阿德福韦酯可以有效抑制HBV-DNA的复制,且和拉米夫定相比,阿德福韦酯耐药的可能性较低,5年治疗耐药发生率仅为29%。这个速度较慢的耐药性的发展可能于阿德福韦酯灵活的无环结构相关。许多研究表明,联合使用阿德福韦和拉米夫定可以有效降低患者耐药发生率,且联合用药比单独用阿德福韦酯或拉米夫定的一种效果要更佳。剂量为5 mg/d、30 mg/d、60 mg/d、120 mg/d。每日1次口服,共12～24周。因每日30～100 mg,可引起肾衰竭,目前国外改为每日10 mg对肾毒性很小,疗程共 48 周

2.4 恩替卡韦 恩替卡韦于2005年开始被应用于慢性乙型肝炎治疗的领域。它有两个突出的特征：①它是一种环戊烷的核苷,属于一个新亚群、其在抑制乙型肝炎病毒方面效果显著；②恩替卡韦可以使67%的e抗原阳性和90%的e抗原阴性的乙型肝炎患者于治疗一年后HBV-DNA转阴(通过PCR检测)。最近的一份研究表明口服恩替卡韦三年后可以使91%的乙型肝炎患者HBV-DNA转阴[18]。恩替卡韦强有力的抗病毒效应可能和其快速内部相关细胞磷酸化活性三磷酸衍生物有关,也和它在抑制HBV-DNA合成方面的多种作用有关。目前已开始恩替卡韦 1.0mg 和 ADV 10mg对比治疗失代偿性慢性乙型肝炎的研究。

2.5 替比夫定 替比夫定于2006年开始被应用于慢性乙型肝炎治疗。替比夫定在抑制HBV-DNA复制方面作用明显强于拉米夫定,因此尤其适合那些拉米夫定耐药的乙型肝炎患者。替比夫定治疗e抗原阳性乙型肝炎患者和e抗原阴性乙型肝炎患者HBV-DNA转阴率分别为40%～60%、71%～88%。应用400 mg或600 mg的剂量可以使病毒载量下降 ＞6 log。

用于乙型肝炎抗病毒治疗的药物还有L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韦(Famciclovir)、二脱氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韦(Lobucavir)、环氧羟碳脱氧鸟苷(BMS2000475)等于最近几年研制出来的药物,研究显示L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韦(Famciclovir)、二脱氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韦(Lobucavir)、环氧羟碳脱氧鸟苷(BMS2000475)等药物在抑制HBV-DNA复制方面疗效不错,但它们治疗乙型肝炎的疗效及不良反应发生率仍然有待进一步的大规模实验进行研究[19-21]。

3 丙型肝炎抗病毒治疗

人类对抗丙型肝炎病毒的药物研究也已有一段历史,且取得了一定的成就和进展。目前,抗丙型肝炎病毒的药物主要有干扰素α(interferon-alpha)、病毒唑等抗病毒药物[21]。其用法为:α 干扰素5MU/次,3次/周,病毒唑600～800 mg/d,顿服或分3次口服。

4 乙肝后肝硬化抗病毒治疗

中国指南的治疗建议：使用核苷类药物治疗,干扰素慎用或禁忌使用。

最新国际指南的治疗建议：选择能快带抑制病毒,且耐药率低的核苷类药物,推荐恩替卡韦或替诺福韦为一线治疗的首选。

5 停药后监测

中国指南的建议：①停药后半年内至少每月2个月检测验1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV-DNA。②半年后每3～6个月检测1次。③至少随访12个月。④随访中如有病情变化,应缩短间隔。

6 问题

迄今为止,病毒性肝炎的治疗还存在许多问题：①治疗效果有限。②抗病毒药物价格相对昂贵,明显增加患者家庭和社会负担。③机体对某些药物产生严重的耐药。④不良反应比较多。因此,可以进行药物之间的联合使用,减少患者不良反应发生率,并提高治疗效果,同时要不断研究出一些相对低廉的新药。当然,这些问题的解决仍然需要研究人员齐心合力进一步深入研究[1-21]。

综上,治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的主要抗病毒药物在抑制病毒复制及不良反应发生率方面各有特色和优势。未来治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎研究的方向主要有以下几点[1-21]：①加强药物间的联合应用,并研究清楚联合作用的机制和机理。②要不断研究出一些高效且不良反应比较少的新药。③转基因治疗、反义核酸治疗等基因疗法。④免疫复合物治疗、疫苗治疗等免疫治疗。相信,随着人类科学技术的不断发展和进步,终有一天,人类一定会克服慢性病毒性肝炎这一严重影响人类健康的世界健康难题。

[1] 田小利,秦波.干扰素诱导蛋白10在病毒性肝炎中的意义及相关研究进展.中华传染病杂志,2012,30(8):505-508.

[2] 郭力红,张岁,刘静,等.干扰素联合利巴韦林及胸腺肽α1治疗对慢性丙型病毒性肝炎患者外周血T淋巴细胞亚群的影响.中国全科医学,2012,15(21):2408-2410.

[3] 王伟.拉克替醇联合思密达治疗病毒性肝炎高胆红素及内毒素血症的疗效观 察.中国美容医学,2012,21(z2):311.

[4] 王伟.病毒性肝炎患者血浆内毒素检测临床意义.中国美容医学,2012,21(z2):406.

[5] 王建锋,李霄,韩炜,等.急性肝衰竭的治疗进展.中华肝胆外科杂志,2012,18(12):957-960.

[6] 王戈.痰热清注射液联合西药治疗病毒性肝炎疗效观察.中国中医急症,2012,21(8):1344.

[7] 汤守兵,孟忠吉,王传敏,等.重组人干扰素α1b(运德素)联合胸腺肽α1(日达仙)治疗慢性丙型肝炎初探.中国美容医学,2012,21(z2):99-100.

[8] 黄艳秋,史昌河.丙型病毒性肝炎基因分型及临床意义.青岛大学医学院学报,2012,48(5):468-470.

[9] 邢同京,徐洪涛,赵伟,等.干扰素应答相关基因芯片在预测丙型肝炎抗病毒疗效中的应用研究.中华临床感染病杂志,2010,3(5):285-289.

[10] 谢俊强,张晓红,李新华,等.IL-28B基因突变与慢性丙型肝炎治疗应答的相关性研究.中华实验和临床病毒学杂志,2012,26(4):298-300.

[11] 黄祖瑚.慢性乙型肝炎的免疫治疗进展.中华肝脏病杂志,2012,20(10):723-725.

[12] 高志良,谢冬英,林炳亮,等.慢性乙型肝炎抗病毒优化治疗策略浅淡.中华肝脏病杂志,2012,20(2):154-157.

[13] 王宇明,程林.慢性乙型肝炎抗病毒优化治疗策略的新认识.中华肝脏病杂志,2012,20(2):82-85.

[14] 任红.慢性乙型肝炎治疗的难点与热点.中华肝脏病杂志,2012,20(2):81.

[15] 许春,李佰君,魏倪,等.核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎10例临床分析.中华肝脏病杂志,2012,20(2):136-138.

[16] Maimone S,Musolino C,Squadrito G,et al.NS3 genetic variability in HCV genotype-1b isolates from liver specimens and blood samples of treatment-naive patients with chronic hepatitis C.Antivir Ther,2013,18(1):131-134.

[17] Guclu E,Karabay O.Choice of drugs in the treatment of chronic hepatitis B in pregnancy.World J Gastroenterol,2013,19(10):1671-1672.

[18] Della Corte C,Aghemo A,Colombo M.Individualized hepatocellular carcinoma risk: The challenges for designing successful chemoprevention strategies.World J Gastroenterol,2013,19(9): 1359-1371.

[19] López-Serrano P,Pérez-Calle JL,Sánchez-Tembleque MD.Hepatitis B and inflammatory bowel disease: Role of antiviral prophylaxis.World J Gastroenterol,2013,19(9):1342-1348.

[20] Rajani AK,Ravindra BK,Dkhar SA.Telaprevir: Changing the standard of care of chronic hepatitis C.J Postgrad Med,2013,59(1):42-47.

[21] Urbanek P,Kreidlova M,Dusek L,et al.Anemia as a predictor of response to antiviral therapy in chronic hepatitis C.Bratisl Lek Listy,2013,114(4):213-217.