高照华，王 璐，刘 煜

（吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春130041）

1 糖尿病性骨质疏松症

随着人们生活水平的提高，社会日趋老龄化，与生活习惯相关的疾病（如糖尿病、骨质疏松症）逐年增多，骨质疏松和糖尿病通过骨折或其并发症均会降低人们的生活质量，增加人口死亡率。流行病学调查资料显示，糖尿病患者骨质疏松的发病率为40%－66%，而且骨质疏松发生骨折的危险性明显增加。近几年糖尿病相关性骨质疏松症开始被医学界所关注，加强对糖尿病相关性骨质疏松的认识对于提高人们的健康水平和生活质量具有相当重要的意义。

1.1 背景 自1948年Drs Aibright and Reifenstein首次提出糖尿病可能与骨量改变有相关性以来，相关研究就被广泛的开展。但是至今为止糖尿病相关性骨量改变的趋势并不一致，糖尿病与骨代谢之间究竟有着怎样的联系以及糖尿病通过什么机制影响着骨代谢并不十分明确。同时众多临床观察及研究试验发现，糖尿病患者的骨量改变与其临床分型密切相关，1型糖尿病引起骨密度下降导致骨质疏松的结论较为肯定 。而2型糖尿病由于发病机制复杂，起病隐匿，致使很多患者一经诊断就已经合并了多种慢性并发症，如糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病微血管并发症等通过不同的机制均对骨代谢有着不同程度的影响，因此在2型糖尿病病程的不同阶段骨量的变化可能不尽相同。不同的研究发现2型糖尿病患者较非糖尿病人群骨密度改变存在着明显的差异性，有骨量正常、骨量低下还有骨量增高。但2型糖尿病患者较非糖尿病人群中老年人骨折风险率明显增加较为肯定。

1.2 糖尿病相关性骨质疏松的相关机制 糖尿病相关性骨质疏松症是糖尿病并发的一种全身性的代谢性骨病，以骨量减少、骨的微结构破坏为特征，导致骨强度损害、骨折危险性增加。机体内参与骨重塑的两个过程是骨形成与骨吸收，当骨吸收量超过骨形成量就会发展为骨量低下甚至骨质疏松。参与骨代谢主要的三种细胞包括骨细胞、成骨细胞与破骨细胞，正常情况下成骨细胞介导的骨形成可以填补破骨细胞介导的骨吸收，同时成骨细胞可以抑制破骨细胞的活性。糖尿病患者易发生骨质疏松，相关因素有遗传因素、生活方式、高血糖状态、胰岛素缺乏、糖尿病并发症及免疫因素等，这些因素可能直接或间接参与骨代谢的两个主要过程，最终增加该人群的骨折风险率。最近的研究［2］发现，在试管内高血糖会抑制成骨细胞的增殖与矿物化，同时可抑制多种成骨细胞相关的标志物，包括参与成骨细胞表达的转录因子（Runx2）、1型胶原、骨钙蛋白、骨桥蛋白等。同时可促进多种生脂因子的表达，如过氧化物酶体增殖物受体（PPAR）－γ、脂肪酸结合蛋白（aP2）、抵抗素与脂肪酶等。由STZ诱导的患糖尿病的小鼠体内破骨细胞增殖表达旺盛，促使破骨细胞增殖的多种因子也有着较高表达率，包括肿瘤坏死 因 子 （TNF－α）、巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子（MCSF）等。这些因素共同参与了糖尿病相关骨质疏松的发病机制，直接或间接的抑制了成骨细胞的增殖与分化，阻碍着骨形成，促使骨吸收的进程，导致了骨质量的低下以及骨细胞数量的减少。

1.3 糖尿病患者骨矿物质密度（BMD）的改变 一般认为，临床95%糖尿病患者均为2型糖尿病（T2DM），随着人们生活水平的提高，人们的体重指数（BMI）也在不断增加，T2DM在青少年人群中的发病率也在不断的提升。T2DM发病初期主要以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，多数患者是肥胖体型，因此存在高脂联素血症与高胰岛素血症，瘦素作用于人骨髓基质细胞，可提高其向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化，从而影响其骨代谢。肖新怀等［8］研究表明，2型糖尿病血清瘦素水平与骨密度呈正相关。胰岛素是合成代谢激素，成骨细胞表面存在胰岛素受体，研究［6］发现，胰岛素可直接刺激成骨细胞使其活性改变，促进成骨细胞内氨基酸蓄积、骨胶原合成，分泌骨基质。胰岛素可兴奋25－羟化酶，协同甲状旁腺激素调节α－羟化酶活性，抑制腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷（cAMP）合成的作用，抑制高血糖对骨髓源基质细胞衍生的成骨细胞分化和增殖的毒性作用。肥胖、高胰岛素血症及瘦素水平升高，这三者均与骨密度成呈正相关，这个时期T2DM患者的BMD较对照组可能会偏高。当T2DM发展到后期主要机制以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，同时会合并多种糖尿病慢性并发症，如糖尿病肾病，肾小球高率过滤会导致高尿钙；糖尿病微血管并发症，骨皮质中血容量不足阻碍骨形成。这些因素均会导致BMD的降低。

1.4 检测骨量的其他指标糖基化终产物（AGEs）相关实验［1］证明，AGEs在高血糖环境下沉积于肾、脑、冠状血管等处，提示DM相关并发症可能与AGEs有关。研究表明AGE也在骨组织中堆积，AGE受体（RAGE）在人体内骨母细胞上也有表达，AGEs参与T2DM相关骨脆性的发病机制。一些实验证明AGEs抑制1型胶原与骨钙素在成骨细胞中形成成熟的骨小梁，之前的实验还表明AGEs在骨中堆积可引起成骨细胞的功能障碍，抑制成骨细胞的分化与矿化作用，同时它可增强破骨细胞的活性，这些机制与骨重塑以及骨脆性的增加密切相关。生理性交联（酶催化的交联）增强了胶原的连接，导致骨强度的增强，相反的，AGE－型交联是无酶催化的糖基化与氧化反应自发形成的，考虑这个特点与骨脆性增加有关。有实验报道患DM的小鼠较对照组体内酶催化交联减少而AGE－型交联增多，一些研究已经揭示骨皮质与骨小梁内含戊糖素（一种具有代表意义的AGEs）要比同龄的对照组导致骨折率的比例高。相关实验证明尿中与血清中戊糖素水平与骨皮质中戊糖素含量成线性关系，可用来评价糖尿病患者的骨强度。Toru Yamaguchi等人实验证明用血清RAGE水平或RAGE／戊糖素比值来评价T2DM患者骨折的风险性较BMD的效价更高。但目前血清RAGE或RAGE／戊糖素比值的检测方法尚不成熟，因此有待更多相关实验及研究。

2 甲状腺疾病相关性骨质疏松

甲状腺功能亢进症（甲亢）可致骨质疏松，已为临床所公认约10%以上甲亢患者伴骨质疏松［1］。甲亢伴骨质疏松的发病率很高，国内有文献报道［2］为40.0%－58.3%，已引起广泛重视，并成为近年来国内外研究的热门话题。

2.1 甲状腺激素对骨细胞的影响 甲状腺激素主要是通过三碘甲状腺氨酸（T3）与甲状腺素核受体家族相结合而发挥其细胞效应。在人类细胞株上，已发现3种甲状腺素受体（TR）的同型异构体，T3与核受体上甲状腺应答基因部分结合后，可使基因转录增加或降低。体外实验证明，T3与核受体结合后可影响细胞复制和蛋白生成，大剂量T3（1nmol－1mmol）可抑制细胞复制。T3还可通过成骨细胞增加生长因子和结合蛋白的合成和分泌。故表明甲状腺激素对成骨细胞的影响主要通过直接与成骨细胞核受体和膜受体结合而发挥细胞效应。相反，破骨细胞不能直接对T3起反应，T3需要在局部介质的参与下才能增加破骨细胞的活性［4］，如成骨细胞膜上的破骨细胞分化因子（ODF），它可促进骨原细胞发育成熟形成破骨细胞，而成骨细胞膜上ODF分子表达又受各种细胞因子的调节，尤其是白细胞介素（IL）－6的作用。T3通过这些细胞因子的介导作用，促进破骨细胞的形成和分泌，并增加破骨细胞的活性。此外相关实验证明，促甲状腺激素（TSH）可直接作用于破骨细胞，破骨细胞上促甲状腺激素受体活性增强可抑制骨的重吸收，甲亢是TSH的减少间接导致骨重吸收增强，参与骨质疏松的形成。

2.2 甲状腺疾病性骨质疏松的发生机制 甲亢时甲状腺素分泌过盛引起高转换性骨质疏松，其作用机理如下：首先甲状腺激素可直接与骨细胞核内存在的T3受体结合，作用于成骨细胞，引起骨吸收、骨转换率增加；其次甲亢时植物神经紊乱，便秘与腹泻交替，消耗增加同时活性VitD的生成障碍，1－25（OH）2D3生成不足导致肠钙吸收降低，高代谢状态促进蛋白质分解加速，钙、磷代谢紊乱而发生负钙平衡；此外，甲亢时细胞因子IL－6产生过多，由其介导的破骨细胞分化成熟加速，导致骨质吸收增加。甲减所致骨质疏松的机制正与甲亢性骨质疏松相反：首先甲状腺素对成骨细胞的直接刺激作用减弱；其次通过细胞因子介导的促进破骨细胞的活性减弱；此外，可能与降钙素有关，降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌的，它对骨代谢的影响有两方面：一方面通过抑制破骨细胞的数量与活性而抑制骨吸收，同时也有调节成骨细胞活性及促进骨形成的作用，另一方面通过抑制肾小管对钙、磷的重吸收而引起骨矿物质含量减少，骨密度（BMD）降低。甲减时甲状腺素和降钙素呈低水平状态，共同作用的结果为成骨细胞和破骨细胞的活性均较低，呈低转换性骨质疏松。

2.3 内分泌其它他代谢疾病性骨质疏松的发病机制 甲旁亢时大量的甲状旁腺素（PTH）作用，产生了大量的胶原蛋白、粒－巨噬细胞集落刺激因子，同时骨钙流失。在这些因素的共同作用下，破骨细胞的活性增强，骨吸收大于骨形成至骨量严重丢失，引起骨质疏松。内分泌其他代谢性疾病如Addison氏病、Cushing病、垂体功能减退症等引起的骨质疏松，其发病机制主要是糖皮质激素的参与：首先，超出生理剂量的激素可抑制肠跨膜钙离子转运载体的活性，钙离子结合蛋白合成障碍；刺激PTH分泌增加，使1－25（OH）2D3降解加速，肠钙吸收障碍；同时激活破骨细胞，促进骨吸收，骨量丢失而继发骨质疏松症。其次激素可直接抑制成骨细胞的成熟与功能，加快成骨细胞的凋亡；同时通过抑制胰岛素样生长因子在成骨细胞表面的表达，降低骨的转换率；此外，激素使细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶和周期蛋白D3的表达降低而使成骨细胞增殖受到影响。还有研究表明，激素可降低N－型胶原蛋白的表达和稳定，促进N－型胶原蛋白的分解，使骨量丢失增加，从而引起继发性骨质疏松症。

3 骨质疏松的预防与治疗

首先，基础治疗：1）均衡饮食，增加蛋白质的摄入。2）纠正不良生活习惯和行为偏差，包括戒烟、戒酒、减少咖啡因摄入，适当户外运动、增加阳光照射，增加负重训练以提高肌肉与骨骼质量。3）适当补充维生素D和钙剂，避免使用致骨质疏松的药物。其次，抗骨质疏松药物的应用：1）双膦酸盐类抑制破骨细胞的生成和骨吸收，如阿仑膦酸盐70mg／周，其他如唑来膦酸二钠（每年一次）。2）降钙素为骨吸收抑制剂，如鲑鱼降钙素50IU／d，如长期使用，可每周注射2次。降钙素鼻喷剂100－200IU／d。3）激素替代疗法由于激素的不良反应而作为二线选择，疗效不明确。睾酮可用于伴有性腺功能低下的男性患者。4）此外，小剂量的甲状旁腺激素可促进骨的形成，增加骨量，如甲状旁腺激素（PTH）400－800U／d，疗程6－24个月，也可与上述药物合用。新的治疗方法正在探索中，包括RANKL抑制剂地诺塞麦、第三代雌激素受体调节剂、组织蛋白酶K抑制剂等。

继发性骨质疏松需积极治疗原发病。如甲亢性骨质疏松的治疗：1）有效控制甲亢，方法有药物、手术及放射疗法。2）补充钙剂和活性维生素D。3）双膦酸盐或雌激素代替疗法。有研究表明，甲亢时骨量丢失可至10%－20%，但抗甲亢治疗后骨量改善情况尚不明确。国外有些临床观察，发现甲亢患者经过一段时间抗甲亢治疗后，骨密度有所下降。另外一些研究，表明甲亢患者抗甲亢、补钙对症治疗后，较对照组骨密度有所改善。糖尿病性骨质疏松的治疗：1）积极控制糖尿病：即控制高血糖。措施有：控制饮食、运动疗法、心理治疗、药物治疗及自我监测。其中药物治疗，包括口服降糖药及使用胰岛素。2）针对骨质疏松的治疗：可补充钙剂及维生素D制剂。另外可应用氟化物、双膦酸盐、降钙素，绝经后妇女也可适当加用性激素。苏氏等通过对100名糖尿病患者血糖控制水平与骨质疏松的患病率分析发现，血糖控制越好BMD越高，骨质疏松患病率越低，胰岛素治疗可以提高糖尿病患者的BMD。

综上所述，内分泌代谢疾病并发骨质疏松的机制错综复杂，其治疗需要综合施治。因其后期危害较大，早期诊断及进行骨密度筛查，早期防治非常重要。对原发病及骨密度情况做出针对性的应对措施，积极预防患者骨折事件的发生，提高人们的生活质量至关重要。

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