张 莉，孔庆赞

1)淄博市博山区中医院内科 淄博255200 2)济南市中心医院心内科 济南250013

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上常见的心律失常之一，人群发病率为0.5%左右，且随年龄增长其发病率增高［1］。近年来研究［2-3］表明，AF时体内炎性标志物明显升高，AF 可能是一种炎症反应，其发生、发展及维持的过程均有炎症反应参与。白介素-18(interleukin-18，IL-18)作为一种细胞因子，具有复杂的生物学效应，在先天和适应免疫调节方面发挥核心作用［4］。在心血管系统，IL-18 广泛存在巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞上。在人类和动物实验研究［5-6］中均发现IL-18 与AF 有关。作者观察了AF 患者血清IL-18 水平的变化，为临床监测与防治AF 提供进一步的支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2007年1月至2010年1月门诊和住院治疗的AF 患者46例，其中男26例，女20例，年龄26～70 岁，AF 主要根据病史、心电图及动态心电图检查确诊。阵发性房颤(房颤发作＜7 d且可自行终止)共20例，持续性房颤(房颤发作时间＞7 d，且不能自行终止)共26例。选同期门诊及体检健康、既往无AF 病史的窦性心律者30例作为对照组，其中男17例，女13例，年龄25～70 岁。研究对象近期均未服用抗炎药物，排除各种急慢性感染、肝肾功能衰竭、水肿性肾炎、糖尿病、甲状腺功能亢进、高脂血症、近60 d 内有外伤及外科手术、近1个月内检测发现炎性标志物升高的急性冠脉综合征患者及有任何心脏结构病变的患者。

1.2 血清IL-18 水平测定 在知情同意的情况下，于清晨空腹抽取研究对象肘静脉血3 mL，3 000 r/min 常温下离心5 min，取上清，－40℃保存备用。采用双抗体夹心ABC-ELISA 法测定IL-18，试剂由上海森雄公司提供，使用奥地利Biocell2010 型酶标仪和Fluido 型洗板机，所有操作均按说明书进行。

1.3 左心房前后径(LAD)测量 患者均采用HP Sonos4500、5000 型及Acuson C256 GE 心脏超声检查仪经胸行二维超声、M 型超声心动图和彩色多普勒血流显像，探头频率为2.5～5.0 MHz。测量由专职心脏超声医师操作。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0 处理数据，3组间年龄、体质指数、收缩压、舒张压、血清IL-18 水平及LAD 的比较应用单因素方差分析和LSD-t 检验;3组性别构成和吸烟状况的比较应用χ2检验; 应用Pearson 直线相关分析AF 患者血清IL-18 水平和LAD 的相关性，并以血清LAD 为因变量，IL-18 为自变量，求取直线回归方程;检验水准α=0.05。

1.5 结果

1.5.1 3组一般资料的比较 3组在年龄、性别等方面差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 3组一般资料的比较

1.5.2 3组血清IL-18 水平及LAD 检测结果 房颤组较对照组血清IL-18 水平升高; 持续性房颤组较阵发性房颤组血清IL-18 水平升高，见表2。

表2 3组血清IL-18 水平及LAD 的比较

1.5.3 AF 患者LAD 与血清IL-18 水平的关系 46例AF 患者LAD 与血清IL-18 水平呈直线相关关系(r = 0.478，P = 0.005)。直 线 回 归 方 程 为Y =19.35 +0.056X(R2=0.86，t=2.413，P=0.021)。

2 讨论

既往研究［3］表明房颤是一种炎症反应。IL-18作为前炎症因子能强烈诱导T 细胞和自然杀伤细胞产生干扰素-γ(interferon-γ ，IFN-γ)，其作用与IL-12 协同，促进肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、IL-1、IL-6 等促炎因子的产生。

该研究结果表明，AF 患者，尤其是持续性房颤患者血清IL-18 水平明显升高，提示炎症反应可能参与了AF 的发生。血清IL-18 水平升高会引发一连串的炎症反应，使心房肌细胞内钙离子沉积，从而诱导细胞凋亡，导致心肌细胞损伤，因而有助于AF的发生和持续［7-8］，而AF 持续时间越长，心肌细胞损伤就越加重，炎症反应越强烈。作者同时还发现AF 患者血清IL-18 水平与LAD 呈正相关，支持了炎症参与AF 结构重构的观点［9］。AF 时，随着血清IL-18 水平的升高，炎性反应可致心肌细胞的变性、坏死、凋亡、纤维化及瘢痕形成，其心房负荷也在加重，从而引起左房的结构重构与电重构［10-11］，诱发或加重AF 的发生与持续，而AF 的反复发作又导致LAD 的进一步增大和血清IL-18 水平的进一步升高，这就成为AF 持续的基础。上述过程可能与下列因素有关:①TNF-α 可诱导结缔组织生长因子表达，继之诱导心肌间质纤维化，导致心房结构重构。心房纤维化的过程主要是结缔组织在细胞间的沉积以及大量胶原和纤维连接蛋白的沉积，导致心肌细胞间的分离，致使心房传导受损，心房组织产生生物物理学特性的改变，从而诱发或维持AF［12］。研究［13］发现IL-6 是AF 患者发生卒中和死亡的重要独立危险因素。②炎症产生的TNF-α 和激活的氧化应激能下调缝隙连接蛋白特别是影响心房传导速度的Connexin40 和减少细胞耦联，导致心房肌局部传导阻滞和离散度增加，有利于房颤的发生和维持［10，12，14-15］。③炎症引起的心肌纤维化导致心房收缩功能的降低，使心房肌被动延展，心房扩大，进一步促进AF 发生，引起恶性循环。

在炎症反应中起重要作用的IL-18 极有可能成为预测AF 发生及预后的独立危险因素。但是，AF 是一种多原因、复杂的过程，也许IL-18 只是AF 发展的一个标志物而不是原因，亦或许IL-18是其发展的一个结果。总之，IL-18 在AF 中的确切作用还需要通过大量的临床及基础研究进一步阐明。

［1］Engelmann MD，Svendsen JH.Inflammation in the genesis and perpetuation of atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2005，26(20):2083

［2］Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation［J］.Circulation，2003，108(24):3006

［3］Watanabe E，Arakawa T，Uchiyama T，et al.High-sensitivity C-reactive protein is predictive of successful cardioversion for atrial fibrillation and maintenance of sinus rhythm after conversion［J］.Int J Cardiol，2006，108(3):346

［4］Gracie JA，Robertson SE，Mclnnes IB.Interleukin-18［J］.J Leukoc Biol，2003，73(2):213

［5］Sawaya SE，Rajawat YS，Rami TG，et al.Downregulation of connexin40 and increased prevalence of atrial arrhythmias in transgenic mice with cardiac-restricted over expression of tumor necrosis factor［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，292(3):H1561

［6］Marcus GM，Whooley MA，Glidden DV，et al.Interleukin-6 and atrial fibrillation in patients with coronary artery disease:data from the Heart and Soul Study［J］.Am Heart J，2008，155(2):303

［7］Conway DS，Buggins P，Hughes E，et al.Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43(11):2075

［8］Kallergis EM，Manios EG，Kanoupakis EM，et al.The role of the post-cardioversion time course of hs-CRP levels in clarifying the relationship between inflammation and persistence of atrial fibrillation［J］.Heart，2008，94(2):200

［9］Psychari SN，Apostolou TS，Sinos L，et al.Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2005，95(6):764

［10］Ishii Y，Schuessler RB，Gaynor SL，et al.Inflammation of atrium after cardiac surgery Is associated with inhomogeneity of atrial conduction and atrial fibrillation［J］.Circulation，2005，111(22):2881

［11］Boos CJ，Anderson RIA，Lip GY.Is atrial fibrillation an inflammatory disorder? ［J］.Eur Heart J，2006，27(2):136

［12］Dernellis J，Panaretou M.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and re current atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2004，25(13):1100

［13］Katritsis DG.Is atrial fibrillation an inflammatory disorder?［J］.Eur Heart J，2006，27(7):886

［14］Watanabe T，Takeishi Y，Hirono O，et al.C-reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］.Heart Vessels，2005，20(2):45

［15］Dernellis J，Panaretou M.Effects of C-reactive protein and the third and fourth components of complement (C3 and C4)on incidence of atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2006，97(2):245