高率斌，王丹萍，顾 峰，沈培培，邵明玮，栗夏莲

1)郑州大学第一附属医院内分泌科郑州450052 2)漯河市中心医院内分泌科漯河462000 3)北京协和医院内分泌科北京100730#通讯作者，女，1961年6月生，硕士，主任医师，教授，研究方向:糖尿病、甲状腺疾病的防治，E-mail:xialianli@hotmail.com

垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤或增生导致的皮质醇增多症称Cushing 病，虽然经蝶手术切除腺瘤仍是目前首选的治疗方法［1］，但因手术后复发率较高以及术后可能合并的多种并发症，均给患者带来巨大的痛苦。此外，一些患者系ACTH 腺瘤细胞增生，因此，对于无法手术或术后复发的患者需要有效的药物治疗。目前Cushing 病治疗的药物有两大类:一类是作用于肾上腺，抑制皮质醇的合成; 另一类是作用于垂体，抑制ACTH 的分泌。后者的代表药物有生长抑素类似物(帕瑞肽)、(13E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸(维甲酸)、麦角碱类多巴胺受体激动剂(卡麦角林)等。作者回顾性分析郑州大学第一附属医院内分泌科2010年9月收治的1例经帕瑞肽治疗的Cushing 病患者的临床表现、肾上腺皮质功能和垂体及肾上腺的影像学动态变化情况，进一步了解帕瑞肽靶向治疗ACTH 瘤的机制，并结合文献阐述Cushing 病药物治疗的现状及趋势。

1 病历报告

患者男性，29 岁，未婚，以血压高、肥胖、紫纹3 a，紫纹消失及体质量减轻3月为主诉入院。3 a 前无明显诱因发现脸变圆红，面部痤疮增加，大腿根部及腋下出现宽大紫纹，自觉乏力，体检时发现血压高，最高180/120 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，无剧烈头痛、心悸及大汗，遂来郑州大学第一附属医院内分泌科住院诊治。

查体:满月脸，水牛背。面部痤疮，四肢不粗，腹部稍膨隆，大腿根部及腋下可见宽大紫纹。血糖和电解质正常。双侧肾动脉多层螺旋CT 成像未见明显异常，肾上腺CT 示左侧肾上腺略粗，垂体MRI 示垂体中部异常信号，考虑为小囊肿可能性大。行大、小剂量地塞米松抑制试验示:小剂量不被抑制而大剂量可被抑制，考虑ACTH 依赖性库欣综合征。后转至北京协和医院，行鞍区MRI 示垂体微腺瘤可能性大，并行岩下窦取血+促皮质素释放激素(CRH)兴奋试验及大、小剂量地塞米松抑制试验等相关检查，确诊“Cushing 病(垂体ACTH 微腺瘤)”，给予替米沙坦片(美卡素)和硝苯地平缓释片(拜新同)(具体用量不详)降压对症治疗，并建议手术治疗垂体微腺瘤。

患者拒绝手术，同意入组帕瑞肽(SOM230)Ⅲ期临床试验治疗。用法:1 支，皮下注射，2 次/d，用药2月余，因不符合进一步用药入组标准，遂停用帕瑞肽。仅服上述降压药物。2 a 前患者再次入住北京协和医院，肾上腺CT 示左侧肾上腺增粗，复查垂体MRI 示垂体微腺瘤，与其鞍区动态增强老片比较，较前缩小;垂体整个右翼信号减低，复查24 h 尿皮质醇(COR)328.3 μg，高于正常(参考值:12.3～103.5 μg/24 h)，血COR(8:00 24.72 g/L)也略高于正常(参考值:4.0～22.3 g/L)，16:00 及0:00 均在正常范围之内。5月前患者因乏力、体质量减轻及食欲减退自行停服降压药，后多次测血压均正常，未再口服降压药，复查ACTH-COR 节律、24 h 尿游离皮质醇(UFC)均正常。垂体MRI 示垂体信号欠均匀，可疑垂体微腺瘤，较原片缩小。肾上腺CT 示左侧肾上腺增粗，但较前减轻。动态血糖监测相对偏低，动态血压正常。

体格检查:身高174 cm，体质量55 kg，体质指数18.16 kg/m2，血压130/86 mmHg，双侧下腹部仍可见多处陈旧性紫纹，颜色明显消退。无满月脸和水牛背，无痤疮。诊断为“皮质醇增多症; ACTH 依赖性垂体微腺瘤; 帕瑞肽治疗后”。再次入住郑州大学第一附属医院内分泌科。肝功肾功、电解质、甲状腺功能、性激素、肿瘤全套、生长激素(GH)均正常，骨密度检查示腰椎部呈重度骨质疏松。垂体MRI 示垂体信号欠均匀，可疑垂体微腺瘤。肾上腺CT 示左侧肾上腺增粗。动态血糖监测示相对偏低，动态血压监测基本正常。24 h 尿UFC 86 nmol/d(参考值:73～372 nmol/d)。ACTH-COR 节律结果见表1。饥饿实验:禁食36 h，血糖2.9 mmol/L 时抽血查胰岛素:0.3 mU/L，C 肽:0.37 μg/L，同步留尿查尿常规示酮体()，余无异常。治疗:给予补钙，对症处理，余未应用其他药物。患者病情好转出院，后多次复查ACTH-COR 节律及24 h 尿UFC 均正常。多次地塞米松抑制试验及岩下窦静脉采血结果分别见表2和表3。

表1 用药2 a 后患者ACTH 和COR 水平

表2 不同时间大小剂量地塞米松抑制试验

表3 岩下窦静脉取血+CRH 兴奋实验* ng/L

2 讨论

目前，临床上针对Cushing 病治疗的方法有经蝶ACTH 瘤切除术、肾上腺减量手术及垂体放疗，也有报道［2］带蒂肾上腺背部皮下移位术是治疗肾上腺皮质增生的较好方法。对于术后复发、定位不明或无法手术者可用药物治疗。药物主要从抑制皮质醇合成和抑制ACTH 分泌两个方面发挥作用，前者主要作用于肾上腺，代表药物有美替拉酮等，后者主要为垂体腺瘤靶向药物，代表药物有维甲酸、帕瑞肽等。

帕瑞肽(pasireotide; SOM230)是一种与生长抑素受体亚型5 有高亲和力的生长抑素类似物。生长抑素受体家族(somatostatin receptors，SSTRs)包括SSTR1～SSTR5［3］。Batista 等［4］研究证明SSTR5 在垂体ACTH 腺瘤细胞中高表达，SOM230 与人ACTH瘤细胞共培养，可抑制ACTH 的分泌并抑制细胞的增殖，为生长抑素类似物治疗ACTH 腺瘤提供了理论依据。而作为SSTR2 的选择性配体的生长抑素类似物，主要有奥曲肽和兰瑞肽，因不能与SSTR5特异性结合，其对Cushing 病的治疗无效。同时可能是由于长期生长激素受体类似物对生长抑素受体调控的不同反应导致帕瑞肽调控生长抑素受体运输的方式明显区别于奥曲肽和兰瑞肽，因此，在治疗肢端肥大症、Cushing 病以及对奥曲肽抵抗的类癌瘤等时，帕瑞肽的疗效明显优于奥曲肽和兰瑞肽。外源性生长抑素类似物往往半衰期较短而影响其临床疗效，但帕瑞肽代谢稳定。在入组的患者当中观察到治疗后第5 天患者血液中即可获得稳定的帕瑞肽血药浓度［5］。在已经完成的Ⅱ期临床试验中［6］，76%的Cushing 病患者对帕瑞肽治疗有效且耐受良好;主要副作用是胃肠道反应、血糖增高及对GH 和胰岛素样生长因子-1 的抑制。

该患者同意入组帕瑞肽Ⅲ期临床试验用药，2月余后，因血ACTH 和尿UFC 的下降不符合进一步用药入组标准，遂停用帕瑞肽，停药至今2 a 余，2 a前出现体质量减轻，紫纹和满月脸消失，复查肾上腺CT 和垂体MRI 示肾上腺增粗和垂体瘤情况均较前缩小;复查24 h 尿UFC 仍高于正常，3 个月前至今多次复查ACTH-COR 节律及24 h 尿COR 均正常，垂体MRI 示垂体微腺瘤较原片缩小，肾上腺CT 示左侧肾上腺增粗较前减轻，提示该患者帕瑞肽治疗后垂体功能逐渐恢复正常，说明该药物的短期疗效不显著，但不能排除药物长期的效果。所以，帕瑞肽作为一种治疗Cushing 病尚处在临床试验阶段的新药，在肯定其疗效的同时，其详细的作用机制有待长期的观察。

另外该例患者帕瑞肽治疗后2 a，再次入院后各项激素水平测定基本均在正常范围，但患者出现乏力及食欲减退，同时体质量近期下降明显，动态血糖监测血糖值偏低，患者如现在不予处理，是否会发展到明显的肾上腺皮质功能减退还暂时不能明确。同时患者的垂体MRI 仍提示微腺瘤，肾上腺CT 示左侧肾上腺增粗，而有研究［7］报道，CT 检查对肾上腺肿瘤的定位及定性诊断准确性均较高，所以影像学仍支持现有诊断，故密切观察暂不急于行激素替代治疗，嘱其定期复查。

综上所述，尽管经鼻蝶手术是Cushing 病的首选治疗方法，药物治疗除可作为术前准备或术后辅助治疗外，在将来有可能成为ACTH 腺瘤治疗的首选方法，帕瑞肽作为治疗Cushing 病处在临床试验阶段的新药，还需进一步的临床实验来验证其安全性和有效性，并注意观察其远期效果。

［1］Vance ML.Pituitary radiotherapy［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2005，34(2):479

［2］徐培元，乔保平，赵高贤，等.继发性肾上腺皮质增生症17例临床分析［J］.郑州大学学报:医学版，2004，39(3):511

［3］赵增阳，习欠云，张永亮.生长抑素受体的生理功能及动力学特征［J］中国生物化学与分子生物学报，2010，V26(6):517

［4］Batista DL，Zhang X，Gejman R，et al.The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(11):4482

［5］Schmid HA.Pasireotide(SOM230):Development，mechanism of action and potential applications［J］.Mol Cell Endocrinology，2008，286(1/2):69

［6］Boscaro M，Ludlam WH，Atkinson B，et al.Treatment of pituitary-dependent Cushing’s disease with the multireceptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230):a multicenter，phase Ⅱtrial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94(1):115

［7］孙志霞，乔锋利，杨艳艳，等.彩色多普勒超声和CT 检查对肾上腺肿瘤诊断价值的比较［J］.吉林大学学报:医学版，2010，36(1):198