王智敏，吴 瑕

河南省人民医院慢性病门诊郑州450003

△女，1955年6月生，本科，副教授，副主任医师，研究方向:高血压及心血管疾病，E-mail:wzmhnzz@163.com

高血压病引起的左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是心血管疾病发病和死亡的独立危险因素［1］，抑制和逆转LVH 有可能减少心血管事件的发生。研究［1-2］发现他汀类药物能够在一定程度上逆转高血压LVH。阿托伐他汀是他汀类调节血脂药物，属HMG-CoA 还原酶抑制剂，主要用于高胆固醇血症、混合型高脂血症的治疗和冠心病、脑中风的防治等。临床观察［3］证实，用其治疗伴有高胆固醇血症的高血压，对逆转左室肥厚及抑制心脏交感活性具有协同或相加作用。在心室肥厚的形成过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活发挥了重要作用，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)能够影响下游的转化生长因子β1(transfor growth factor β1，TGF-β1)等因子的表达水平。作者研究阿托伐他汀对原发性高血压LVH 大鼠血液和心肌组织中AngⅡ和TGF-β1 水平的影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物与试剂 雄性自发性高血压大鼠(SHR)24 只，均为14 周，体质量(220±20)g，购自中国科学院上海斯莱克实验动物有限公司; 大鼠尾动脉血压测定装置为DSWY-1 型，阿托伐他汀购自辉瑞制药有限公司;AngⅡ和TGF-β1 的ELISA 试剂盒购自深圳晶美生物公司。

1.2 实验分组及处理 将24 只14 周龄雄性SHR按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组12 只，2组大鼠体质量分别为(220.1±19.0)和(219.8±21.1)g，差异无统计学意义(t=0.037，P =0.971)。治疗组将阿托伐他汀30 mg/kg 溶于1 mL 蒸馏水中灌胃，对照组以同等体积蒸馏水灌胃，1 次/d，共给药10 周。大鼠在实验期间均给予常规食物及饮水，保持标准饲养环境。

1.3 观测指标

1.3.1 血压和心率(fH)的测定 由同一操作者于实验前、后测量大鼠尾动脉收缩压(pSB)及fH，每次测3次，取其均值作为最终结果。操作过程严格按照DSWY-1 大鼠尾动脉血压测定装置操作说明进行。

1.3.2 左心室质量指数测定 测定活鼠体质量，腹腔麻醉后，迅速开胸取出心脏，冰盐水充分灌洗，去除大血管及心房以及心外脂肪组织，仅保留左心室及室间隔，滤纸吸干水分，称左心室湿质量(LVW)，左心室质量指数(LVWI)=(LVW)/体质量。

1.3.3 血液及左心室肌组织中AngⅡ和TGF-β1 含量测定 取大鼠腹腔动脉血2 mL 置于试管中，4 000 g离心15 min 后，吸取上清保存。称取左心室肌组织约300 mg，剪碎，放入匀浆器中，加入2 mL冰盐水，将组织充分匀浆后，转移至EP 管中，12 000 g 离心10 min 后，取上清液。分别取血液和组织提取上清液，ELISA 测定AngⅡ及TGF-β1 的含量。

1.4 统计学处理 应用SPSS 11.5 进行分析，2组大鼠实验前后pSB和fH比较采用差值t 检验，治疗组LVWI 与AngⅡ和TGF-β1 水平的相关性采用直线相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组大鼠实验前后pSB、fH及LVWI 变化 见表1。实验后2组大鼠LVWI 分别为(2.9±0.2)和(3.7±0.2)mg/g，2 者比较，差异有统计学意义(t=9.798，P ＜0.001)。

表1 各组大鼠实验前后pSB、fH 及LVWI 变化

2.2 2组大鼠血清和心肌组织中AngⅡ、TGF-β1含量的比较 见表2。

表2 2组大鼠心肌中AngⅡ、TGF-β1 含量的比较

2.3 治疗组大鼠LVMI 与心肌组织中Ang Ⅱ、TGF-β1 水平的相关性分析 LVMI 与AngⅡ、TGFβ1 的水平呈正相关(r =0.634、0.579，P =0.024、0.015)，AngⅡ与TGF-β1 呈正相关(r =0.603，P =0.032)。

3 讨论

高血压病是世界各国发病率最高的疾病之一，全世界高血压患病率约为10%。随着物质生活水平的提高，我国高血压发病率呈现逐年递增趋势。高血压对心脏损害最常见，据报道，20%～40%的高血压病患者存在LVH，LVH 增加了心血管事件的发生率，成为心血管事件的独立危险因素。研究［4］发现在心室肥厚形成的过程中，RAAS 具有重要的调节作用，AngⅡ可上调TGF 的基因表达并能够将其活化，其中TGF-β1 是最为重要的因子之一，人体心肌细胞和心肌成纤维细胞均有TGF-β1 的表达。TGF-β1 是一个调节增殖和细胞分化的因子，在结缔组织细胞中发挥黏连作用，是胶原纤维和其他细胞外成分合成和沉积的强有力的始动因子，可以刺激Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成，在高血压并LVH 的患者和动物模型中表达水平均增高;Pinto 等［5］对高血压大鼠模型应用非特异性TGF-β1 抑制剂，TGF-β1 的表达被明显抑制，心肌胶原生成和外周血管纤维化减轻。

他汀类降脂药物除降脂作用外，其对心血管系统的保护作用也引起研究者的重视。研究［6］发现其具有一定的协同降压作用; 阿托伐他汀可降低压力负荷诱导的肥厚心肌细胞中Ca2+浓度，逆转腹主动脉缩窄型高血压大鼠LVH［7］; 还可以降低心肌AngⅡ、及循环中内皮素1 及AngⅡ受体和抑制心肌中结缔组织生长因子的表达水平; 临床及动物实验［8］均可以观察到单独或联合应用他汀类降脂药可有效逆转心肌肥厚和降低心室率，明显改善左心室收缩和舒张功能，但具体机制目前仍并不完全明确。

该研究以SHR 为动物模型，给予阿托伐他汀治疗10 周后，治疗组大鼠血压、fH与对照组实验前后差值比较，差异无统计学意义，认为其对血压、心率的影响作用较弱，因此在治疗中不影响血压及心率变化。实验后治疗组LVWI、血清和心室肌中AngⅡ和TGF-β1 的表达水平均低于对照组，且治疗组LVWI 与心肌中AngⅡ和TGF-β1 的表达水平呈正相关，TGF-β1 的表达水平与AngⅡ呈正相关。提示阿托伐他汀可抑制和逆转LVH，其作用机制可能与阻断AngⅡ的表达最终抑制TGF-β1的表达有关。

［1］Liu J，Shen Q，Wu Y.Simvastatin prevents cardiac hypertrophy in vitro and in vivo via JAK/STAT pathway［J］.Life Sci，2008，82(19/20):991

［2］陈永清，赵连友，郑强荪，等.辛伐他汀逆转左室肥厚的作用与抑癌基因PTEN 表达的关系［J］.高血压杂志，2005，13(6):353

［3］陈乘波，颜如玉，王清木，等.阿托伐他汀和缬沙坦联合治疗对老年高血压患者左心室肥厚的逆转［J］.数理医药学杂志，2010，23(3):296

［4］Kawano H，Do YS，Kawano Y，et al.Angiotensin Ⅱhas multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts［J］.Circulation，2000，101(10):1130

［5］Pinto YM，Pinto-Sietsma SJ，Philipp T，et al.Reduction in left ventricular messenger RNA for transforming growth factor beta(1)attenuates left ventricular fibrosis and improves survival without lowering blood pressure in the hypertensive TGR(mRen2)27 rat［J］.Hypertension，2000，36(5):747

［6］刘德敏，催炜，鲁静朝，等.联合应用氨氯地平与阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠动脉弹性功能及主动脉重构［J］.中华高血压杂志，2009，17(5):410

［7］何世保，王安才，陈月云，等.阿托伐他汀对压力负荷引起高血压大鼠心肌肌浆网钙泵活力的影响［J］.中华高血压杂志，2010，18(2):160

［8］Tziakas DN，Chalikias GK，Stakos DA，et al.Effect of statins on collagen type I degradation in patients with coronary artery disease and atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2008，101(2):199