李晓琼，甘景梨，杨家明，段惠峰，谭西英，杨代德，张东卫，蒋战魁

关于质子磁共振波谱 （proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）对精神分裂症患者脑内的部分代谢物质如N-乙酰基天门冬氨酸 （N-acetylaspartate，NAA）、 胆 碱 复 合 物 （Cholinecongtaining compounds，Cho）与肌酸复合物（creatine compounds，Cr）等影响的研究发现，前额叶、丘脑、海马、扣带回等多个脑区的NAA/Cr值低于正常人，可能存在神经元的损害[1-4]，抗精神病药物（无论典型或非典型抗精神病药）治疗对精神分裂症患者前额叶、丘脑、前扣带回的NAA/Cr值、Cho/Cr值并无明显影响[5-8]。本研究旨在探讨利培酮联合应用中药“化狂益智汤”治疗对阳性症状为主的精神分裂症患者前额叶和丘脑1H-MRS的影响，为改善精神分裂症预后提供线索与依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2009-08～2011-03在91医院全军精神疾病防治中心顺序住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）的精神分裂症诊断标准；②阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分总分≥60分，阳性量表为中度的项目有3项或以上，且阴性量表为中度的项目不足3项[9]；③年龄18～45岁，右利手；④配合检查。排除标准：①核磁共振成像（MRI）显示存在脑部器质性病变；②伴有严重躯体疾病如心、肝、肾等疾患及内分泌疾病；③物质或酒精依赖，精神发育迟滞；④月经期、妊娠期或哺乳期女性。共入组64例，根据入院顺序编号，按照随机数字表法分为两组，分别给予利培酮联合化狂益智汤治疗（试验组）和利培酮治疗（对照组）。试验组33例，其中男20例，女13例；年龄 18～44 岁，平均（24.6±4.3）岁；受教育年限 8～15 年，平均（11.7±2.7）年；口腔温度 36.6～37.2 ℃，平均（36.9±0.3） ℃；病程 3～39 个月，平均（7.8±3.2）个月。对照组31例，其中男20例，女11例；年龄18～45 岁，平均（25.1±4.4）岁；受教育年限 7～14 年，平均（11.2±2.3）年；口腔温度 36.6～37.2 ℃，平均（36.9±0.2） ℃；病程 2～44 个月，平均（7.9±3.6）个月。

2组的性别构成（χ2=0.10）、年龄、受教育年限、口腔温度、病程均无统计学差异 （t值分别为0.46，0.80，0.09，0.11，P＞0.05）。

本研究得到解放军第91中心医院伦理委员会批准。所有受检者均由2位精神科主治或以上级别的医师根据入组标准及排除标准面检确定，均经受检者或其监护人知情同意并签字。

1.2 方法

1.2.1 MRI及1H-MRS检查 所有患者入组后采用药物治疗前和治疗8周后分别进行MRS检查。检查时间统一安排在16:30～18:00，检查室温度18～22℃。采用德国Siemens Avanto l.5T超导型MRI成像系统，由1名影像中心经验丰富的高年资医师和1名专业技师按照文献[10]的方法在医院医学影像中心完成。检测的代谢物包括：NAA、Cho、Cr。用随机软件测量NAA、Cho、Cr的峰下面积，以Cr峰为参照，计算机自动完成NAA/Cr值、Cho/Cr值的计算。

1.2.2 治疗方法 试验组应用利培酮片联合化狂益智汤口服治疗，对照组只给予利培酮片口服。利培酮片（商品名：维思通，规格：1 mg，剂型：片剂，西安杨森制药有限公司生产）起始剂量1 mg/d，逐渐增至最大治疗剂量4~6 mg/d。以最大疗效和最小不良反应为用药原则，由经治医师依据患者的症状及对治疗的反应调整药物剂量[11]。“化狂益智汤”组成如下：天冬10g，麦冬 10g，川贝母 10g，胆南星 12g，陈皮 10 g，远志 15 g，石菖蒲 15 g，连翘 20 g，茯苓20 g，茯神 20 g，玄参 20 g，钩藤（后下）10 g，丹参20 g，生铁落（先下）150 g加减，青礞石 30 g加减，黄芩 10 g，沉香（后下）5 g，生大黄（后下）40 g 加减，桃红15g，红花10g。煎法：先将以上诸药用清水600ml浸泡30 min，文火煎取约200 ml，二煎加水500 ml，煎取约150 ml，两煎药汁兑匀，分2次于早晚饭后1 h左右温服，1剂/d，4周为一个疗程，共服2个疗程。药物熬制及药量的加减由笔者所在中心2位副高级职称中医专家具体指导实施，熬制由笔者所在医院中药房固定工作人员完成。

治疗期间不合并其它抗精神病药物、抗抑郁剂、情感稳定剂等可能影响脑内生化物质代谢的药物，出现明显药物不良反应时积极给予单次对症处理，如盐酸普萘洛尔片、盐酸苯海索片、苯二氮卓类药物等，以调整抗精神病药物剂量为主，原则上尽量少用影响脑内乙酰胆碱代谢的药物。

1.2.3 临床症状及安全性评估 由笔者所在中心2位主治或以上级别的医师采用PANSS评估患者入组时和治疗8周末的临床症状。评估前对研究人员进行PANSS培训，Kappa值=0.81。以PANSS总分较基线的平均变化作为疗效评价的指标，PANSS减分率[减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/（治疗前评分）×100%]≥50%为有效，≥20%为改善，＜20%为无效[11]。采用治疗中需处理的不良反应症状量表[12]（treatment emergent symptom scale，TESS）评估治疗过程中的不良反应。所有患者于入组时和治疗8周末接受实验室检查（血常规、血糖、肝肾功能）及心电图检查。

1.3 统计学分析 采用SPSS 16.0进行统计分析。检测数据计数资料应用卡方（χ2）检验；计量资料先求出均数±标准差（±s），两组之间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。检验水准 ɑ＝0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 试验组、对照组治疗后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般病理分均低于治疗前 （t值分别为 20.4，12.0，5.02，18.0；18.9，12.7，4.89，15.0，P＜0.01）；两组之间比较，治疗前、治疗后PANSS总分及各因子分均无显著性差异 （P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组治疗前后PANSS评分（分，±s）

表1 两组治疗前后PANSS评分（分，±s）

与治疗前比较，#P＜0.01

组别 n 总分 阳性症状分 阴性症状分 一般病理分试验组治疗前 33 86.6±10.4 28.1±6.5 13.5±2.5 45.2±7.2治疗后 33 44.6±5.6# 13.2±2.9# 10.7±2.0# 20.5±3.2#对照组治疗前 31 86.1±10.8 27.4±6.4 13.2±2.4 45.6±7.8治疗后 31 44.4±6.5# 11.9±2.2# 10.4±2.1# 22.1±3.9#

试验组利培酮平均治疗剂量（3.05±0.33）mg/d、最大剂量（3.42±0.41） mg/d，均小于对照组的（3.68±0.36） mg/d、（4.25±0.49） mg/d （t值 分 别 为 7.30，7.72，P＜0.01）。试验组治疗有效 24 例（72.7%），改善6例（18.2%），无效3例（9.1%）；对照组治疗有效23例（74.2%），改善 5例（16.1%），无效 3例（9.7%）。两组治疗效果无显著性差异（χ2=0.22，P＞0.05）。

2.21H-MRS代谢指标比较 试验组治疗后左侧前额叶、左侧丘脑NAA/Cr值高于治疗前 （t＝2.12，P＜0.05；t＝2.08，P＜0.05），其余各代谢指标比较，均无统计学差异（P＞0.05）；对照组治疗后与治疗前比较，前额叶和丘脑NAA/Cr值、Cho/Cr值均无显著性差异（P＞0.05）。两组间比较，治疗前、治疗后前额叶和丘脑 NAA/Cr值、Cho/Cr值均无显著性差异 （P＞0.05）。 见表 2。

2.3 安全性比较 试验组、对照组治疗前后血常规、血糖、肝肾功能、心电图，均无明显异常发现。治疗过程中两组与药物相关的不良反应程度均较轻微，部分自行缓解，部分可耐受，部分经相应处理明显减轻。试验组失眠4例，口干4例，便秘2例，恶心4例，心动过速3例（2例次服用盐酸普萘洛尔片10 mg）；对照组失眠3例（1例次服用阿普唑仑片0.4 mg），肌强直1例（1例次服用盐酸苯海索片2 mg），静坐不能2例（1例次服用阿普唑仑片0.4mg），口干3例，便秘3例，唾液增多1例，恶心4例，心动过速4例。试验组与药物相关的不良反应的发生率为 33.3%（11/33）， 对照组为 41.9%（13/31）。 两组比较，χ2=0.50，P＞0.05。 治疗后 TESS总分试验组（6.20±2.67）分，对照组（7.18±2.45）分（t=1.53，P＞0.05）。

3 讨 论

本文结果显示，单用利培酮治疗8周的阳性症状为主的精神分裂症患者，治疗前后前额叶和丘脑的NAA/Cr值、Cho/Cr值均无显著性变化。有研究发现，精神分裂症患者抗精神病药物治疗前后前额叶、前扣带回的NAA/Cr值、Cho/Cr值均无显著性差异[6-8]；首发精神分裂症患者应用利培酮片治疗前后，前额叶和丘脑的NAA/Cr值、Cho/Cr值也均无显著改变[5]，与本文结果相似，说明短期单纯应用利培酮治疗对阳性症状为主的精神分裂症患者1H-MRS的影响可能不明显。目前，未见有阳性症状为主的精神分裂症患者应用利培酮或利培酮联合中草药方剂治疗前后1H-MRS代谢指标变化的研究报道。本文结果提示，应用利培酮联合化狂益智汤治疗的以阳性症状为主的精神分裂症患者，治疗后左侧前额叶和左侧丘脑的NAA/Cr值高于治疗前，提示经过8周治疗神经元损害得到了一定的改善。由于单用利培酮治疗对以阳性症状为主的精神分裂症脑神经生化代谢物质没有明显影响，因此似可说明化狂益智汤对以阳性症状为主的精神分裂症患者左侧前额叶和左侧丘脑的神经元损害有一定的改善作用。化狂益智汤改善以阳性症状为主的精神分裂症神经元损害的原因，可能与以下因素有关。精神分裂症患者脑内NAA浓度的降低与广泛的认知功能损害相关[13]，阳性症状为主的精神分裂症患者较阴性症状为主的患者脑神经元的损害程度相对较轻[14]，且认知功能损害更容易得到改善[15]。化狂益智汤是笔者所在医院精神中心中医专家综合历代医家对“癫狂”一证，尤其是“狂”证的深刻理解，以生铁落饮、礞石滚痰汤和癫狂梦醒汤为基础方联合化裁而成，用开窍涤痰、泻肝清火、活血化瘀的方法治疗阳性症状为主的精神分裂症患者，具有活血化瘀，加速脑部的血液循环，为脑代谢提供充足的养分，进而加快脑损伤的修复，促进损伤神经元的功能恢复。

表2 2组 1H-MRS代谢指标（±s）

表2 2组 1H-MRS代谢指标（±s）

与治疗前比较，△P＜0.05

Cho/Cr左前额叶 右前额叶 左丘脑 右丘脑 左前额叶 右前额叶 左丘脑 右丘脑试验组治疗前 33 1.40±0.31 1.38±0.32 1.41±0.30 1.43±0.34 1.14±0.21 1.11±0.22 1.13±0.19 1.12±0.22治疗后 33 1.57±0.33△ 1.45±0.33 1.57±0.32△ 1.49±0.33 1.06±0.21 1.07±0.18 1.02±0.18 1.03±0.20对照组治疗前 31 1.39±0.31 1.40±0.35 1.42±0.33 1.44±0.35 1.13±0.24 1.12±0.25 1.14±0.25 1.15±0.24治疗后 31 1.48±0.38 1.46±0.36 1.51±0.34 1.48±0.33 1.07±0.20 1.06±0.24 1.08±0.25 1.07±0.27组别 n NAA/Cr

本研究还发现，利培酮联合化狂益智汤治疗的以阳性症状为主的精神分裂症患者与单用利培酮治疗的患者比较，治疗前后前额叶和丘脑1H-MRS各代谢指标均无显著性差异；治疗后除服用利培酮联合化狂益智汤的患者左侧前额叶和左侧丘脑的NAA/Cr值显著升高外，利培酮联合化狂益智汤治疗和单用利培酮治疗的患者，NAA/Cr平均值均比治疗前升高，只是改变的程度未达统计学差异。这种改变是否会随治疗周期的延长愈发显著，亦或是保持该状态，值得进一步深入研究。

目前非典型抗精神病药物在精神分裂症的治疗中占据主导地位，对于减轻和消除阳性、阴性精神症状疗效肯定，也能在一定程度上改善患者的认知功能。近年来随着中国传统医学的发展，越来越多的中药配方制剂或中成药开始应用于精神分裂症的治疗。本文结果显示，经过利培酮联合化狂益智汤治疗的以阳性症状为主的精神分裂症患者，治疗效果、不良反应的发生均与单用利培酮治疗相当，而利培酮的平均剂量及最大剂量均小于单用利培酮治疗组。有研究发现，精神分裂症患者在利培酮治疗的基础上联合壮阳胶囊，较单用利培酮能更好的改善临床症状及执行功能[16]；清心定志汤配合利培酮与单用利培酮治疗对首发精神分裂症患者的临床总体疗效相当，联合治疗组利培酮的使用剂量显著低于单用利培酮组，不良反应的发生率及严重程度明显低于单用利培酮组[17]。因此，抗精神病药物联合应用针对性的中药配方能有效地改善精神分裂症患者的临床症状，减少抗精神病药物的治疗剂量，减轻抗精神病药物的不良反应。

综上所述，化狂益智汤有利于改善阳性症状为主的精神分裂症患者的某些大脑神经元损害，临床疗效显著、减少抗精神病药物治疗剂量、不良反应轻微，这为今后进一步探讨改善精神分裂症患者预后的方法，提供了有益的线索。但本研究治疗周期相对较短，样本量较小，且化狂益智汤的加减专业性较强（如：生大黄性寒烈，长期应用易伤津液，故待患者狂证渐消时即行减量，直至停用），熬制也较为繁琐。因此，延长研究周期，增加样本量，制作出合适的中成药制剂是今后研究努力的方向之一。

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