李 宏，卢 欣，李美珍，常艳玲，房志仲

（1.天津医科大学第二医院药剂科，天津300211；2.天津医科大学药学院药剂学教研室，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070）

高血压是常见病，并且患病年龄越来越小，它存在着患病率高、死亡率高、残疾率高和知晓率低、治疗率低、控制率低的特点。复方氢氯噻嗪片剂，是氢氯噻嗪和缬沙坦的复方制剂，商品名为复代文（CoDiovan），于2008年7月获准在国内上市，用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻度-中度原发性高血压，作为需要多种药物治疗以使血压达标的高血压患者的一线用药。两种药物联合作用，达到更好的降压效果，使患者服药方便。本文旨在建立自制复方氢氯噻嗪片剂的溶出度考察方法，为评价药品质量提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 仪器 RCZ-8A智能药物溶出仪（天津市鑫州科技有限公司）；ALC-210.4型电子分析天平（北京赛多利斯系统仪器有限公司）；针头式微孔滤膜过滤器（Φ=13mm，0.45μm）；KQ-100B型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；美国高效液相色谱仪 Spectra-Physics，检测器 Spectra Focus100，输液泵SP8810；Anastar色谱工作站；2DY-…-…IKVA型高精度单相交流稳压电源（国营启动电讯厂）；酸度计PHS-25（数显）；pH计（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2 试剂 复方氢氯噻嗪片（市售：复代文160/12.5mg/TAB，NOVARTIS，批号：S0334；自制样品）；甲醇（天津市康科德科技有限公司，色谱纯）；乙腈（天津市康科德科技有限公司，色谱纯）；其它试剂均为市售分析纯；重蒸水（自制）。

1.3 色谱条件 色谱柱Kromasil C18（Φ200 mm×4.6mm，5μm）；流动相：乙腈-水-冰醋酸（500∶500∶1）；检测波长：230 nm；流速：0.5mL/min；进样量：20 μL；柱温：室温。

1.4 溶出方法的建立[1-3]

1.4.1 溶出度测定方法的选择 按《中国药典》2010版（二部）附录ⅩC溶出度测定方法[4]，分别采用转篮法与桨法进行对照制剂的溶出度测定，转速为100 r/min。其他条件：以水为溶出介质，1 000mL，温度：37 ℃±0.5 ℃，分别于 5、10、15、20、25、30、45、60 min取样10 mL，同时补加等量同温介质，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液在上述色谱条件下进样。计算累积释放百分率。

1.4.2 转速的选择 测定当转速分别为50 r/min和100 r/min时本品的溶出度，考察转速对本品的溶出度影响。其他条件为：桨法，以水为溶出介质，1 000 mL，温度：37 ℃±0.5 ℃，分别于 5、10、15、20、25、30、45、60min取样10mL，同时补加等量同温介质，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液在上述色谱条件下进样。计算累积释放百分率。

1.4.3 溶出介质的选择 测定对照制剂在0.1mol HCl、蒸馏水、磷酸盐缓冲液（PBS）PBS 4.5 及 PBS 6.8中的溶出度。其他条件：桨法，50 r/min，溶出介质：1 000mL，温度：37 ℃±0.5 ℃，分别于 5、10、15、20、25、30、45、60min 取样 10mL，同时补加等量同温介质，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液在上述色谱条件下进样。计算累积释放百分率。

1.4.4 溶出曲线的绘制 按《中国药典》2010年版（二部）附录ⅩC第二法测定。取本品，溶出介质：PBS 6.8，1 000mL，温度：37℃±0.5℃，转速 50 r/min进行，于 5、10、15、20、25、30、45、60min 取样 10mL，同时补加等量同温介质，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液在上述色谱条件下进样。计算累积释放百分率。

1.5 相似因子法（the similarity factor,f2）[5-7]固体制剂的体外溶出度数据是评价一种药物制剂不同品种、不同厂家、不同批次间质量的重要数据。相似因子法（如公式1-1和1-2）是美国FDA推荐使用评价固体制剂体外溶出曲线是否相似的方法。f2的计算结果应≤100。f2越趋近100，表明两种制剂的体外溶出度曲线差异越小。若f2=100，则表示两种制剂溶出度曲线完全吻合。美国FDA规定f2值在50～100之间可以认为两种处方制剂在同一释药条件中或同一处方制剂在不同释药条件中释药无差别。被广泛应用于比较溶出曲线、筛选处方、评价药物稳定性、优化剂型、评价批间重现性等。

式中，Rt为t时间对照药品的溶出度，Tt为t时间试验药品的溶出度，W为适宜的权重因子（本试验中 W=1.0）。

相似因子 f2：f2=50×lg[(1+Q/n)-0.5×100]（1-2）

2 结果

2.1 溶出方法选择的结果 两药在不同溶出方法下的溶出曲线如图1～2。试验结果表明：两种药物溶出时采用桨法，达稳的时间比采用转篮法达稳的时间早，并且根据USP32-NF27规定，选择溶出第二法。

2.2 转速选择的结果 两药在不同转速下的溶出曲线如图3～4。试验结果表明：50 r/min达稳的时间与100 r/min达稳的时间相差不多，但最后60min时累积溶出百分率相近，并且根据USP32-NF27规定，转速选用50 r/min。

2.3 溶出介质选择的结果 两药在不同溶出介质的溶出曲线如图5～6。试验结果表明：缬沙坦在PBS 6.8中的溶出结果最好，氢氯噻嗪在这几种溶出介质的溶出结果差异不大，两种药物在PBS 6.8中达稳的时间比其他溶出介质达稳的时间早，为试验方便，减少使用多种溶出介质之间的误差，因此选择一种溶出介质。并且根据USP32-NF27规定，选用PBS 6.8为溶出介质。

2.4 溶出曲线的绘制结果 最终确定本品的溶出条件为1 000mLPBS 6.8为溶出介质、桨法转速为50 r/min的溶出方法。在此方法下，绘制的溶出曲线如图 7～8。

2.5 自制片剂与市售制剂的相似性比较 将自制样品与市售制剂用已建立的溶出方法进行溶出实验，计算f2因子，结果见图9～10。在4种介质中，缬沙坦与氢氯噻嗪f2因子结果见表1，自制样品中两药与市售制剂溶出行为相似，均符合要求。

表1 在不同介质中对照制剂与自制片中两种药物的f2值的比较Tab1 Sim ilarity analysisof two drugsof producer and control agents in the different media

2.6 溶出动力学模拟 运用一级释药模型、单指数释药模型及威布尔（Weibull）分布模型对复方氢氯噻嗪片剂和对照制剂的两种主药在PBS 6.8中的累积溶出度数据进行拟合。释药动力学参数见表2～4。公式分别为：

表2 自制片的溶出动力学模拟Tab2 The dissolution dynam icssi mulation of the producer

表3 对照制剂的溶出动力学模拟Tab3 Thedissolution dynam icssi mulation of the controlagents

表4 威布尔释药模型的参数表Tab4 W eibullparam etersof the drug delivery model table

根据表中r值所示，威布尔释药模型中r值最大，因此自制片和对照制剂中两种药物均符合威布尔释药模型。

3 讨论

对于水难溶性药物，若想使体外溶出试验尽可能反映其在体内的释放和吸收情况，选择合适的、具有较强区分能力的溶出介质非常重要。新鲜蒸馏水应为首选；其次为类似胃肠液的基质（如通过加入盐酸和胃酸及不同pH的缓冲液来模拟人体胃内酸性环境）。对于一些水溶性较差的药物，可在溶出介质中加入适量的表面活性剂。当含有表面活性剂的溶液并不能有效地反映药物在体内的溶出和吸收时，可以加入乙醇、异丙醇等有机溶剂。但在溶出过程中，有机溶剂的挥发会使介质组成发生变化，影响溶出结果，且有机溶剂的使用也可能影响含淀粉片剂的崩解，不推荐使用。

溶出度是固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，与体内生物利用度密切相关，可用于评价药物制剂的内在质量。本研究对复方氢氯噻嗪片的溶出度测定各项条件进行比较，对溶出方法、溶出介质以及转速进行了筛选考察，最终确立了以PBS6.8为溶出介质，转速50 r/min的桨法作为该制剂中药物溶出度的测定方法。该法操作简便、准确，重复性良好，可为制定氢氯噻嗪片的质量标准提供依据。

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