陈晓燕 涂冬洁 郭喜华 王 琪

(吉林医药学院附属医院耳鼻喉科，吉林 吉林 132013)

慢性鼻窦炎(CRS)发病机制非常复杂，多种因素参与其中，如细菌和真菌感染、变态反应、超抗原的作用、黏液量和性质的改变、纤毛功能障碍及细菌生物膜的作用等〔1〕。以往治疗方法主要以手术为主，药物为辅;CPOS-2008指南〔2〕推出后，治疗重心已由手术改为强调保守治疗。小剂量长期(＞12 w)口服大环内酯类药物治疗CRS，已被EPOS-2007〔3〕正式作为一线首选(药物)推荐。其中，能长期治疗CRS证据较明确的是十四元环，克拉霉素是其代表药物。本文分析克拉霉素治疗CRS(不伴鼻息肉)患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 对象

1.1.1 纳入标准 参照CPOS-2008指南〔2〕。(1)症状:主要症状为鼻塞，黏脓性鼻涕;次要症状为嗅觉减退，头面部闷胀沉重感。四种症状中必须有两种或两种以上，其中主要症状必具其一。症状持续超过12 w。(2)体征:鼻内镜检查可见鼻黏膜充血、肿胀，中鼻道或嗅裂有黏脓性分泌物;鼻腔未见息肉，但可有窦口鼻道复合体黏膜的息肉样改变。(3)影像学检查:鼻窦CT提示窦口鼻道复合体和(或)鼻窦有黏膜增厚、鼻窦腔内可有低密度影像。

1.1.2 临床资料 按以上纳入标准选取2009年6月至2010年12月门诊诊断为CRS(不伴鼻息肉)患者90例为研究对象，男59例，女31例，年龄51～74〔平均(54.89±10.52)〕岁。入选标准:通过临床症状、鼻内镜及鼻窦CT检查确诊为CRS，同时排除存在鼻腔肿物、鼻腔结构异常及治疗前半月内出现过CRS急性发作的患者。治疗前确认所有患者对大环内酯类药物无过敏史，肝肾功能正常，且无严重心脑血管疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 采用克拉霉素胶囊250 mg(山东鲁抗辰欣药业生产)，1次/d，连续口服12 w以上;联合基本治疗(鼻用糖皮质激素、黏液促排剂及鼻腔盥洗)。治疗期间鼻塞严重者可短期辅以盐酸羟甲唑林喷鼻剂喷鼻，但连续应用不超过1 w。

1.2.2 主观评估 采用视觉模拟量表(VAS)，将治疗前后患者的主观感受打分。0分代表CRS对患者的生活不构成任何影响，10分代表CRS对患者的生活带来能想到的最大痛苦。轻度0～3分，中度3～7分，重度7～10分。

1.2.3 客观评估 患者治疗前后进行鼻窦CT检查，对其结果量化评估，参照 CPOS-2008指南〔2〕，采用 Lund-Mackey评分法将每侧鼻窦分成额窦、前组筛窦、后组筛窦、窦口鼻道复合体、上颌窦和蝶窦6个部分。评分标准:①鼻窦:0=无异常，1=部分浑浊，2=全部浑浊;②窦口鼻道复合体:0=无阻塞，2=阻塞;③每侧0～12分，总分0～24分。评分＜3为极轻微炎症，可考虑为正常;3～6为轻度;6～9为中度;≥9为重度。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料进行t检验，计数资料进行χ2检验。

2 结果

2.1 主观评估结果 90例CRS患者治疗前VAS得分为(8.08±1.43)分，治疗12 w后为(3.01±1.02)分，治疗前后比较差异显著(P＜0.01)。

2.2 客观评估结果 90例CRS患者中，53例患者表现为双侧炎症，对其治疗前后按侧进行Lund-Mackey鼻窦CT评分，共有143侧。评分正常、轻度、中度以及重度的比例治疗前、后差异显著。治疗前Lund-Mackey鼻窦CT评分为(7.43±1.39)分，治疗后为(3.20±1.11)分，治疗前后比较差异显著(P＜0.01)。见表1。

表1 Lund-Mackey鼻窦CT评分表〔侧(%)，143侧〕

2.3 不良事件 所有患者治疗期间未发现严重不良事件，3例出现恶心、腹胀、轻微腹痛，1例患者出现轻微头昏，经口服药物对症处理后症状消失。无过敏反应发生。每月监测肝功情况，未出现明显肝功异常。

3 讨论

EPOS-2007推断细菌感染并不是CRS的主要或直接的致病因素，CRS与细菌感染没有直接关联，而是一种多因素导致的非感染性黏膜慢性炎性过程。因此，治疗CRS的主要目标是抗炎，而不是抗感染〔4〕。有研究表明，30% ～70%的CRS患者鼻-鼻窦黏膜可检测到生物膜形成〔5〕。细菌生物膜已经成为CRS病因学和影响疗效的最重要因素之一〔6〕。细菌生物膜是体内慢性持续性感染的重要原因，是细菌在不利于其生长的环境下，为了适应生存环境而形成的与浮游态细菌相对应的一种存在形式，由细菌自身产生的胞外多糖被膜多聚物及镶嵌在其中的细菌组成。细菌生物膜内的细菌可以释放抗原并且刺激机体产生抗体，但是这些抗体不足以杀死生物膜中的细菌，反而使细菌生物膜成为“细菌孵化所”，其内细菌产生的超抗原可刺激淋巴细胞和促炎细胞释放多种炎性介质，进而导致鼻内炎症反应的发生。由于细菌生物膜独特的耐药机制，深层菌常能抵抗抗生素的作用得以生存〔6〕;当抗生素治疗停止后，存活的细菌利用死亡菌为培养来源迅速繁殖，数小时即可恢复原有状态〔7〕，即使手术也无法彻底去除细菌生物膜。因此，对于CRS目前不主张2 w以内的短期疗法。在引证了大量病理学研究成果的基础上，EPOS-2007推荐将疗程＞12 w的抗生素长期疗法作为成人CRS(不伴鼻息肉)的治疗措施之一(证据水平Ⅰb，推荐力度 A)，尤其适用于中-重度患者〔3〕。

克拉霉素化学名称为6-0-甲基红霉素，是一种新型的半合成十四元环大环内酯类药物，其抗菌作用比红霉素强1～4倍〔8〕，具有抗菌谱广、半衰期适中、生物利用度高、肝脏解毒量小、吸收快，对胃肠道刺激小、耐受性好等特点。而十六元环、十五元环大环内酯类药物由于药代动力学差异，半衰期长，容易在体内蓄积而造成不良反应，不宜长期使用。采用克拉霉素治疗CRS主要是利用它的抗炎机制，而非完全利用其抗菌机制。其抗炎机制包括两方面:(1)直接作用于重要的炎性细胞因子和炎性物质:通过减少和抑制核转录子的数量和活性，使肿瘤坏死因子、干扰素下调，从而减少包括白细胞介素1、6、8和转化生长因子等炎性细胞因子及炎性物质的释放、活化和表达，由此下调或抑制炎性病变的发生和发展。(2)对细菌生物膜的破坏和抑制其生成。作用于细菌生物膜的I基因区，使酰基丝氨酸内酯酶减少，导致细菌间沟通失败，细胞膜功能缺失后降解;作用于细菌生物膜生成所需要的重要物质藻酸盐以抑制其形成。小剂量克拉霉素口服治疗CRS，这种较低血药浓度足以保证患者抗炎作用的持续性，剂量小，患者耐受性和依从性好。另外，Ragab等〔9〕通过1年观察，发现小剂量红霉素等药物治疗成人CRS 3个月与手术治疗的疗效无显著差异。

国内有研究表明，长期小剂量大环内酯类药物治疗CRS总体有效率可达到60% ～80%〔3〕。本研究结果说明，小剂量克拉霉素治疗CRS可改善患者的临床症状，控制病情，部分患者治愈，总体疗效较好。并且已经有研究证实，在东亚人群中，长期、小剂量服用大环内酯类药物不会引起心律失常、肝肾功能损伤、皮肤过敏等不良反应〔10〕。

综上所述，克拉霉素治疗CRS安全有效，不良反应轻微，患者耐受性较好，经济实惠值得临床推广使用。

1 Fokkens W，Lund V，Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyposis 2007〔J〕.Rhinol Suppl，2007;20:1-136.

2 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会.中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组.慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2008年.南昌)〔J〕.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009;44(1):6-7.

3 史剑波，陈枫虹，文卫平，等.欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗意见书2007(摘译)〔J〕.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2008;43(4):317-20.

4 许 庚，王德云.慢性鼻-鼻窦炎-大环内酯类药物治疗新概念〔J〕.中华耳鼻咽喉头颈外科学杂志，2009;44(1):3-5.

5 Al-Mutairi D，Kilty SJ.Bacterial biofilmsand thepathophysiology of chronic rhinosinusitis〔J〕.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2011;11(1):18-23.

6 Psaltis AJ，Weitzel EK，Ha KR，et al.The effect of bacterial biofilms on post-sinus surgical outcomes〔J〕.Am JRhinol，2008;22(1):1-6.

7 Costerton JW，Stewart PS.Battling biofilms〔J〕.Sci Am，2001;285(1):74-81.

8 陆晓和.实用临床用药监护〔M〕.北京:人民卫生出版社，2003:42-3.

9 Ragab SM，Lund VJ，Scadding G.Evaluation of the medical and surgical treatment of chronic rhino-sinusitis:a prospective，randomised，controlled trial〔J〕.Laryngoscope，2004;114(5):923-30.

10 Azuma A，Kudon S.Diffuse panbronchonlitisin East Asia〔J〕.Respirology，2006;11(3):249-61.