胡蓓莉 王宙政 韩艳霞

浙江省嘉兴市第二医院 嘉兴

侵袭性自然杀伤（NK）细胞白血病（ANKL）是一种少见白血病/淋巴瘤，WHO对NK细胞肿瘤分为：侵袭性NK细胞白血病（ANKL），结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKL），慢性NK细胞淋巴细胞增多症，母细胞性淋巴细胞白血病淋巴瘤。ANKL具有高度侵袭性，易于发生髓外浸润，临床表现多样，病情进展迅速，初期诊断极易误诊。为提高对侵袭性NK细胞白血病的认识，现将我院确诊的1例报道如下。

1 病历简介

患者男性，35岁，因发热1个月入住感染科，期间查骨髓2次，髓片中见淋巴样异常细胞分别占22%及11%，于2010年3月2日转入血液科。体检：T：39.2℃，神清，急性病容，皮肤黏膜无黄染，皮肤黏膜出血点（-），浅表淋巴结未及，胸骨压痛（+），心肺（-），肝脾肋缘下未及，腹部无压痛。血常规：WBC（0.9 ～10.6）×109/L，N 0.31 ～0.01，L 0.69~0.99。BBC（2.4~1.5）×1012/L，Hb 81～108 g/L，BPC（39～123）×109/L，LDH 377.5~1405.0 IU/L；肝功能 ALT47～109 IU/L，AST15～228 IU/L；肾功能正常。EB病毒EAIgG5 U/mL↑，EB 病毒 EBNAIgG 600 U/mL↑，Fg1.5g/L，HbcAb 6.45S/CO↑，βD-1，3葡聚糖（真菌）17.10pg/mL，巨细胞病毒 IgG 6.6U/mL，降钙素 0.99 ng/mL↑，Fg1.6～3.3 g/L。血 β2-MG 5177.2μg/L，尿 β2-MG 80 000μg/L。腹部CT检查显示肝体积增大，脾大，肠系膜淋巴结大，双侧胸腔积液。2010年2月23日首次骨髓象：增生尚活跃，髓片中可见淋巴样异常细胞占22%，该类细胞胞体胞核类圆形或不规则形，核染色质略粗糙，核仁可见或隐匿，胞浆尚丰富，灰蓝色，可见伪足，部分胞浆内可见粗大的嗜天青颗粒。外周血片中淋巴样异常细胞占3%，幼粒细胞可见。骨髓流式：①CD45/SS散点图中未见CD45异常表达细胞群。②R1区域中的细胞CD45强表达，SS低（疑为淋巴细胞），约占37.7%,免疫表型特征：CD3+25%,CD3+CD4+12.2% ，CD3+CD8+10.2% ，CD5+24.9%,CD2+94.6%，CD7+90.7%，CD19+2.3%，CD3-CD16+2.8%，CD3-CD56+69.7% ，CD3-CD57+0.9% ，CD45RA+20.1%，CD45RO+73.8%，TCRα/β+19.8，CD3+CD2+24.8%，CD3+CD5+24.6%，CD3+CD7+22.7%，TCRγ/δ 2.6%。2010年2月23日骨髓染色体报告：染色体生长好，检测核型16个，正常核型16个，46，XY。2月26日复查骨穿，3月2日报告与2月23日之骨髓象比较，骨髓尚增生，髓片中淋巴样异常细胞占11%，较前略有下降，AKP59分/100N.C，粒系尚增生，嗜酸粒细胞可见，红系尚增生，成熟红细胞形态未见明显异常，巨系尚增生，血小板小簇可见，晚幼红细胞13%，成熟淋巴细胞21%，血片淋巴细胞31%。结合临床表现诊断为NK细胞性白血病伴嗜血细胞综合征、凝血功能异常。入院后给予积极保肝、降酶、输新鲜冰冻血浆、营养支持等治疗，并于2010年3月3日行VDCP-E方案化疗（甲强龙80 mg，第1~6天，40 mg，第7~11天；强的松片30 mg，1天1次，第 3~4 天；VCR 2mg，第 1、8、15 天；IFO 2g，1 天 1次，第 2~5 天，VP-16 100mg×2 天，楷菜 60mg×1 天；3-11VP-16 100mg×1天），抗感染，升细胞及对症支持治疗。经治疗后患者体温降至正常，肝酶下降，凝血功能纠正，血象三系回升。2010年4月9日复查骨髓示部分缓解，淋巴样异常细胞8%。患者由于经济原因自动出院。电话随访出院20天后再次出现发热症状，因多发脏器出血死于当地医院。

2 讨 论

侵袭性NK细胞白血病是NK细胞系统性增殖的恶性肿瘤，临床上极为罕见。该病具有高度侵袭性，暴发起病并快速进展，病程短，预后差。自1986年Fernandez等[1]首次发现并命名侵袭性NK细胞白血病后，国外陆续有少数此类病例报告。1997年，WHO将其归类于成熟NK细胞恶性增殖性疾病，2001年正式将其列为成熟T/NK细胞肿瘤中的一个独特临床亚型。随着流式细胞免疫检测技术、分子生物学检测技术的不断发展，该病在最近10多年逐渐被国人认识。ANKL高发于亚洲人，任何年龄均可发病，主要发生于少年和青壮年，中位发病年龄42岁。发病与EB病毒感染密切相关，半数以上患者可测到EB病毒抗体。

临床表现上，多数患者起病时即可表现为B症状：发热，体温＞38.5℃，盗汗，体重下降。最常见累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次为淋巴结。也可累及皮肤、肾脏、肺、浆膜腔、中枢神经系统、扁桃体、纵隔及睾丸等。如累及消化系统则导致肝功能异常，部分伴有腹胀、黄疸、腹水。有文章报道消化道的累及可以由NK细胞表达的CD56解释[2]，由于表达CD56细胞之间具有亲和性，而消化道的肌细胞中也表达CD56，NK细胞倾向于结合到这类细胞上，易致消化道受累。疾病进展迅速，短期内出现多脏器功能衰竭，中位生存期小于2个月。病程中常出现弥散性血管内凝血和嗜血细胞综合征[3]，导致外周血细胞减少。嗜血综合征的原因与EB病毒感染的肿瘤细胞上调TNF-α的表达，TNF-α再与IFN-γ及其他细胞因子共同作用激活巨噬细胞有关[4]。

目前国内外对侵袭性NK细胞白血病尚无统一的诊断标准，较公认的诊断标准：①常有发热及肝、脾、淋巴结肿大；②外周血可以有中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，淋巴细胞比例增高（大颗粒淋巴细胞可以增多，但不是诊断的必要条件）；③骨髓涂片和活检均可见较多的大颗粒淋巴细胞浸润；④细胞免疫表型为 CD2（+），表面 CD（-），胞质 CD3（+），CD56（+），CD5（-），CDb 和 CDl6 可以阳性，无 T 细胞受体重排；⑤有EB病毒抗体阳性的证据；⑥没有特异的染色体异常，较多见的核型异常为 del（6）（q2lq25）；⑦排除其他引起大颗粒淋巴细胞增多的疾病[5]。该例患者有发热及肝、脾、肿大；外周血有贫血和血小板减少，淋巴细胞比例增高；骨髓涂片见异常淋巴细胞及大颗粒淋巴细胞浸润；细胞免疫表型为表面 CD2（+），CD5 弱（+），CD56（+），EB 病毒抗体阳性，故诊断侵袭性NK细胞白血病可成立。NK细胞白血病的病因以及发病机制尚未明确，有报道发现患者EB病毒感染检测多呈阳性，可能与EB病毒感染有关，本例EB病毒抗体检测阳性，与此相符。NK细胞白血病形态及免疫表型有其特点，本例患者骨髓中NK细胞胞质中可见到较粗大的嗜天青颗粒，免疫表型均有CD3-CD56+，符合NK细胞白血病形态及免疫表型的变化。

鉴别诊断：①惰性NK细胞增多症：以外周血中成熟NK细胞的慢性扩增为特点。当外周血中sCD3-CD56+/-CD16+NK细胞≥0.6×109/L，并持续至少6个月时可作出诊断。该病进展缓慢，无发热，无肝脾淋巴结肿大，无EB病毒感染，无TCR基因重排。②T-LGL：该病一般呈慢性惰性病程，但也有少部分呈侵袭性，预后差，常累及外周血、骨髓、肝和脾，淋巴结累及罕见。外周血大颗粒淋巴细胞增多明显。免疫表型特征：CD3+TCRαβ+CD4-CD8-。③结外 NK/T淋巴瘤，鼻型：两者病程均呈侵袭性，都与EB病毒感染有关，累及鼻及鼻旁组织，包括上呼吸道和消化道，累及骨髓及外周血较罕见。典型的免疫表型为CD2+CD56+SCD3ε+。

该病由于进展快，恶性程度高，无特别有效方法，仍选择以含蒽环类的化疗方案，或是异基因骨髓移植，有嗜血细胞综合征时选择加用VP-16。有报道13例接受含蒽环类药物的化疗方案后有3例达到完全缓解[6]。天津血液病研究所报道9例患者，5例患者采用CHOP方案化疗，2例取得完全缓解[7]。尽管目前有报道显示造血干细胞移植有效，但例数较少，效果未能肯定。总的来说，ANKL预后差，对化疗反应欠佳，绝大多数患者呈进行性、爆发性临床过程，中位生存期2个月左右。

［1］Fernandez LA，Pope B，Lee C，et al.Aggressive natural killer cell leukemia in an adult with establishment of an NK cell line［J］.Blood,1986,67（4）:925-930

［2］Ruskova A，Thula R，Chart G．Aggressive natural killer-cell leukemia；Report of five csBe8 and review of the literature［J］．Leuk Lumphoma，2004，45：2427-2438．

［3］Siu LL,Chan JK,Kwong YL.Natural killer cell malignancies:clinicopathologic and molecular features［J］.Histol Histopathol,2002,17（2）:539-554.

［4］Mizuno S，Akashi K，Ohshima K，et al.Interferon-gamma prevents apoptosis in Epstein-Barr virus-infected natural killer cell leukemia in an autocrine fashion［J］.Blood,1999,93（10）:3494-3504.

［5］上海市中美白血病协作课题组．侵袭性NK细胞白血病的临床研究—附九例报告［J］．中华血液学杂志，2006，27（2）：116-119．

［6］Suzuki R，Suzumiya J，Nakamura S，et al.Aggressiv natural kill-cell leukemia revisited：Large granular lymphocute leukemiaofcytotoxicNK cells［J］.Leukemia，2004，18（10）:763-770.

［7］安刚，邹德慧，王亚非，等.侵袭性NK细胞白血病九例［J］.白血病·淋巴瘤，2009，18（2）：83-85.