Ponatinib(又名AP-24534)是由ARIAD制药公司开发用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)和Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的口服药物，为一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂，其主要靶点是CML和Ph+ALL特有的标志性异常酪氨酸激酶BCR-ABL。CML的病理特征是，由于异常基因表达而产生BCR-ABL蛋白，导致骨髓过度和无节制地产生大量白细胞并积聚于血液中(CML的慢性期)，随后快速发展进入侵袭期(CML的加速期或急变期)。而Ph+ALL患者所携带的Ph染色体即可产生BCRABL，该类白血病较CML更具侵袭性，也更凶险，临床上对其通常采用化疗和酪氨酸激酶抑制剂联合治疗。然而，据临床统计，近两年已约有22% ～33%的患者因不良反应或无效等而中止使用目前这两种白血病的一线治疗药imatimib、nilotinib和dasatinib，尤其是携有发生 T315I突变的 BCR-ABL(BCRABLT315I的白血病患者对这些一线药物均会产生耐药性。体内外实验则显示，ponatinib对这类白血病具有显著疗效。

本品化学结构式:

药理作用 Ponatinib是ARIAD公司利用其基于结构的计算机辅助药物设计平台而设计合成的高特异性BCR-ABL抑制剂。临床前研究显示，本品不仅能有效抑制野生型 BCR-ABL，在 40 nmol·L－1浓度下还可完全抑制包括BCR-ABLT315I在内的各种临床相关的BCR-ABL突变体，其对野生型BCR-ABL及其突变体的IC50均达低纳摩尔级水平;且先给小鼠静注表达BCR-ABLT315I的Ba/F3细胞后，再经口给予本品(10 mg·kg－1，qd，持续 19 d)，可显著延长小鼠的存活期;此外，本品亦能广泛抑制 FLT3、FGFR和VEGFR等其他酪氨酸激酶家族，这些激酶普遍存在于各种肿瘤中，大多是重要的临床治疗靶点，提示本品具有潜在的广谱抗癌作用;但本品对Aurora激酶几乎无抑制作用。

在一项小鼠实验中，小鼠经口单剂量接受本品2.5 或 30 mg·kg－1后的第 2、6 和 24 h，本品的血药浓度分别为 90、58 和 2 nmol·L－1或 782、561 和8 nmol·L－1。这一结果表明，本品以上述剂量经口给药后，其血药浓度维持在体外抑制BCR-ABL及突变体的IC50以上的时间可超过6 h。

此外，小鼠实验还显示，本品以单剂量(30 mg·kg－1)经口给予小鼠后6 h，其脑和血浆药物浓度比达1.60。而在目前上市的CML/ALL治疗药中，只有dasatinib可透过人血脑屏障，其脑和血浆药物浓度比也仅达0.05～0.28。因此表明，本品具有较高的血脑屏障穿透能力，对晚期CML发展为中枢神经系统Ph+白血病的患者的治疗极具潜在应用价值。

临床研究 在一项名为PACE的关键性Ⅱ期临床试验中，给444名曾经其他酪氨酸激酶抑制剂治疗过的慢性期和晚期(包括加速期或急变期)CML及Ph+ALL患者口服使用ponatinib(45 mg，qd)，主要考察指标分别是细胞遗传学疗效反应和血液学疗效反应。结果显示，在所有可评价的267名慢性期CML受试者中，有54%的人(n=144)产生主要细胞遗传学疗效反应(MCyR，即骨髓中期分裂细胞中Ph+细胞减少至35%以下)，44%的人产生完全细胞遗传学疗效反应(CCyR，即Ph+细胞完全消失)，且93%的受试者其疗效反应可持续达1年，这类受试者的随访期中值为10.1个月;而在其中64名携有BCR-ABLT315I突变体的慢性期CML受试者中，有70%的人(n=45)产生MCyR，此外，在19名先前仅接受过一种其他酪氨酸激酶抑制剂治疗(13名接受过imatinib治疗，6名接受过dasatinib或nilotinib治疗)的慢性期CML受试者中，有84%的人(n=16)产生MCyR;在对其他酪氨酸激酶抑制剂药物耐药或不能耐受的65名加速期CML受试者和48名急变期CML或Ph+ALL受试者中，分别有60%(n=39)和35%(n=17)的受试者产生主要血液学疗效反应(MaHR)，34%(n=22)和27%(n=13)的人产生MCyR，20%(n=13)和23%(n=11)的人产生CCyR，而在携有BCRABLT315I的18名加速期CML受试者和46名急变期CML或Ph+ALL受试者中，分别有50%(n=9)和33%(n=15)的人产生MaHR;本品安全性良好，常见不良反应包括血小板减少(35%)、皮疹(32%)、皮肤干燥(30%)、腹痛(22%)和头痛(18%)，偶见血清脂肪酶升高、疲劳和关节痛等副作用，而此前在本品Ⅰ期临床试验中出现过的剂量限制性毒性反应——胰腺炎的发生率也仅为6%。

ARIAD公司已于2012年3季度启动一项以imatinib为阳性对照、在新诊断的CML患者中进行的本品Ⅲ期临床研究，约500名受试者将按1∶1随机分组，口服本品(45 mg，qd)或 imatinib(400 mg，qd)，主要考察指标为治疗12个月后受试者的主要分子学反应［major molecular response，MMR，即依据国际评分(IS)，骨髓细胞中BCR-ABL转录水平，小于或等于0.1%］，次级指标包括受试者12个月后CCyR、无恶化生存期和总生存期以及3个月后BCR-ABL转录水平降至10%或以下的比例与5年后的MMR。在上述PACEⅡ期临床试验中，可评价的267名慢性期CML受试者里，有30%的人(n=79)产生MMR，在其中携有BCR-ABLT315I的64名受试者中，有50%的人(n=32)产生 MMR。基于PACE试验的阳性结果，ARIAD公司已于2012年7月向美国FDA递交了本品的新药申请(NDA)，并也将很快在欧盟递交本品的上市申请。