邢同岳， 江振洲， 苏钰文， 王 涛， 张陆勇*

(1.中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京 210009;2.中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009;3.中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏 南京 210009)

内质网是真核细胞内广泛分布的网状膜系统，为十分重要的细胞器，主要负责胞内蛋白的生物合成和翻译后的折叠修饰以及钙稳态的调节等。各种生理病理因素的刺激均可能对内质网功能产生不利影响，导致未折叠和错误折叠蛋白在内质网内腔聚集，继而引起内质网蛋白合成暂停、胞内钙稳态失衡和脂质合成紊乱等，这一系列的病理过程统称为内质网应激(endoplasmic reticulumstress，ERS)。

肾脏是机体最重要的代谢器官之一，也是外源性化合物毒性作用的主要靶器官。研究表明，内质网可能是药物引发肾损伤的重要胞质靶点，且ERS参与了肾毒物引发的肾损伤过程，也是促进肾脏疾病发生发展的重要因素。本文简介ERS的相关信号通路及介导的细胞凋亡机制以及其生理病理学意义，并以若干典型肾毒物为例，重点对ERS在各类肾毒物引发肾损伤过程中的作用作一综述，探讨对内质网应激介导肾损伤的干预和保护策略。

1 内质网应激的相关信号通路

与胞质相比，内质网内腔具有两大特性:强氧化环境和高钙离子浓度，前者为蛋白的合成、折叠和转运等提供了必要条件，后者使内质网具有调节胞内钙稳态的“钙库”功能［1］。内质网的复杂功能中任一环节受阻，均可能导致其蛋白合成功能障碍，并引发ERS。ERS发生后主要激活3条信号通路:未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)、内质网超负荷反应和固醇调节级联反应，其中UPR通路对细胞的影响最为广泛和复杂。

ERS发生时，首先触发UPR。UPR是细胞进化过程中形成的保护性机制，通过内质网膜上3个跨膜信号分子——蛋白激酶样内质网激酶(PERK)、活化转录因子6(ATF6)和肌醇需求酶1(IRE1)的激活而启动。在生理状态下，这3个信号分子与UPR核心调控蛋白——葡萄糖调节蛋白 78(glucose-regulated protein 78，GRP78)结合而失活;当ERS发生时，由于GRP78与未折叠蛋白亲和力更高而与之结合，导致这些信号分子与GRP78解离并游离进入胞质，启动 UPR(见图1)［2］。

图1 内质网应激介导的具有细胞保护作用的UPR通路Figure 1 ERS-invoked adaptive pathway UPR

PERK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在ERS发生时最早进入胞质活化，继而使真核细胞翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)发生磷酸化，导致大部分蛋白的翻译受阻，减少新生蛋白进入内质网，减轻内质网负荷。此外，PERK-eIF2α通路还可激活ATF4，选择性诱导伴侣蛋白、氧化解毒酶(如谷胱甘肽-S-转移酶和血红素加氧酶-1)等UPR靶蛋白的表达，降低细胞氧化损伤和ERS损伤。然而，此通路过度激活则会导致转录因子CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)的活化［3］，诱导细胞凋亡。

ATF6与GRP78解离后，转位到高尔基体发生剪切而活化，然后转位到胞核内，诱导启动子区含有ERS反应元件(ERSE)的基因表达［4］。可识别ATF6的靶基因包括内质网伴侣蛋白基因，如GRP78、GRP94、蛋白二硫键异构酶(protein disulphide isomerase，PDI)、CHOP和X盒结合蛋白1(X box-binding protein 1，XBP1)的基因。ATF6信号通路的作用可能主要是促进细胞存活。

激活的IRE1具有核糖核酸内切酶活性，可启动XBP1mRNA的剪切，最终促进内质网相关降解(ER-associated degradation，ERAD)和内质网伴侣分子的表达［2］。IRE1-XBP1通路可通过促进蛋白正确折叠而发挥细胞保护作用。

2 内质网应激介导的细胞凋亡和自噬

ERS过强或时间过长时，可经CHOP、c-Jun氨基端激酶(JNK)和caspase-12等介导的通路引发细胞凋亡或自噬(见图2)［2］。由ERS介导的细胞凋亡途径是除死亡受体途径和线粒体凋亡途径外，新发现的第3种细胞凋亡途径。自噬是经溶酶体途径产生的与细胞自身成分降解有关的代谢过程，可使细胞发生除了凋亡和坏死之外的第3种形式的死亡。研究表明，自噬级联在含有溶酶体成分的细胞发生应激(包括ERS)时可被广泛激活［5］。ERS与自噬的关系目前尚不十分明确。

图2 内质网应激介导的凋亡通路Figure 2 ERS-induced apoptosis by CHOP，JNK and caspase-12

3 内质网应激的生理病理学意义

有研究表明，ERS与炎症、缺血缺氧、氧化应激等反应具有信号关联性。首先，ERS与多种类型的炎症反应有关，炎症反应中重要的基因转录调节因子NF-κB可经PERK-eIF2α和 IRE1-TRAF2通路激活。其次，缺氧和局部缺血也可有效引发ERS，氧化应激产生的活性氧簇(ROS)不仅影响细胞氧化还原状态，而且影响细胞蛋白折叠能力，最终导致ERS;而且，ERS也能促进胞内ROS生成，PERK-eIF2α通路则可对抗错误折叠蛋白产生的氧化应激损伤［6］。

总之，各种生理病理刺激均可能通过复杂信号的关联而引发ERS。内质网可通过UPR重建受损的细胞稳态，以适应各种环境变化，或者通过诱发内质网特有的凋亡程序，以消除受损而无法修复的细胞。

4 内质网应激在肾毒物引发肾损伤过程中的作用

肾脏特殊的生理功能使其更容易遭受毒物损害，这主要是因为:1)大多数外源性化合物及其代谢物均需经肾脏排出体外;2)肾脏丰富的血流量使肾脏与毒物接触的机会增加;3)肾小管的重吸收和分泌功能可使毒物在肾小管局部高浓度富集［7］。研究发现，ERS参与了多种肾毒物引发的肾损伤过程，并可能成为肾损伤的促进因素。

4.1 在铂类药物引发肾损伤中的作用

实验研究显示，顺铂可诱导猪源肾小管上皮细胞系LLC-PK1发生ERS，使XBP1 mRNA表达显著升高，特异性凋亡蛋白caspase-12剪切产物明显增多，而沉默caspase-12基因表达，则可对抗顺铂诱导的细胞凋亡，提示顺铂所致细胞凋亡是由内质网中的caspase-12介导［8］。在无核细胞中进行的研究发现，顺铂可诱导细胞发生非DNA损伤途径介导的凋亡;在胞质中钙离子和钙蛋白酶calpain存在下，顺铂可导致caspase-12激活以及内质网伴侣蛋白GRP78的表达增多，提示顺铂的细胞毒性与其作用于内质网并触发ERS特异性凋亡有关［9］。

4.2 在非甾体类抗炎药引发肾损伤中的作用

对乙酰氨基酚(APAP)是常用非甾体类抗炎药(NSAID)，在体内可引发肾小管坏死、血浆肌酐水平升高和肾小球滤过率下降。体外研究显示，APAP可以caspase-9和-3依赖性方式介导肾小管上皮细胞凋亡，且致细胞中CHOP表达上调和核转移，激活内质网凋亡蛋白caspase-12，但并未引起线粒体膜电位变化及细胞色素C的释放，提示APAP可能经ERS途径而非线粒体途径诱导肾小管上皮细胞凋亡。在用APAP主要代谢产物对氨基苯酚诱导的大鼠急性肾损伤模型中发现，其肾脏组织中ERS标志物GRP78和GRP94的mRNA和蛋白表达水平显著上调，caspase-12也被激活，提示APAP的肾毒性与ERS诱导的细胞凋亡有关［10］。此外，大鼠实验显示，体内钙调节蛋白calpain表达水平的升高可激活caspase-12前体蛋白(procaspase-12)，而 calpain特异性抑制剂PD150606则可减少caspase-12的激活，显著缓解对氨基苯酚所致大鼠血肌酐和尿素氮水平的升高，保护大鼠免受对氨基苯酚的毒性损伤［11］。由此可见，由内质网钙紊乱和caspase-12途径介导的细胞凋亡是APAP诱发大鼠肾损伤的可能机制。

4.3 在氨基糖苷类抗生素引发肾损伤中的作用

氨基糖苷类抗生素在体内的毒性作用主要是引起肾脏近端小管损伤，甚至导致急性肾功能衰竭。体内外研究显示，庆大霉素可导致细胞ERS标志性信号蛋白XBP1的mRNA表达上调以及GRP78和GRP94的基因和蛋白水平升高，并引起肾小管上皮细胞坏死。进一步的研究还发现，在庆大霉素诱导细胞凋亡的过程中，ERS介导的凋亡信号被激活，可能促进了肾小管上皮细胞损伤［12］。

4.4 在环孢素A引发肾损伤中的作用

已有研究显示，环孢素A可诱导LLC-PK1细胞凋亡，其间除造成线粒体损伤外，核信号分子CHOP也被激活，提示ERS介导的凋亡可能参与了环孢素A的毒性机制。体外研究发现，环孢素A可引起人肾小管上皮细胞中GRP78、CHOP和同型半胱氨酸诱导ERS蛋白(HERP)的mRNA水平上调以及伴侣蛋白GRP78和PDI的表达水平显著升高［13］。而且，体内研究表明，环孢素 A能致使大鼠体内GRP78、PDI、CHOP和HERP的 mRNA水平显著升高，并具有剂量依赖性，且可引起大鼠肾皮质区的内质网明显肿胀。而体内外实验均显示，ERS特异性阻断剂salubrinal可降低环孢素A的毒性［14］。因此推断，ERS可能是环孢素A引发肾毒性的主要机制之一。

4.5 在马兜铃酸类化合物引发肾损伤中的作用

马兜铃酸(aristolochic acid，AA)是中药关木通和广防己引发肾脏损害的主要毒性成分，主要导致肾小管损伤，表现为肾小管上皮细胞死亡及肾间质纤维化等。诱导肾小管上皮细胞凋亡，是AA的肾毒性发生机制之一。Hong等［15］提出，AA可能是通过引起内质网内钙库释放和胞外钙内流而导致胞内钙稳态失衡，继而激活ERS，并经caspase途径诱导肾小管上皮细胞凋亡。高瑞通等［16］研究发现，AA类主要毒性化合物AA-I引发的LLC-PK1细胞凋亡与胞内钙离子水平升高有关，而钙拮抗剂拉西地平可降低AA-I所致胞内高钙离子水平，并有效对抗AA-I诱导的细胞凋亡。因此，内质网钙稳态失衡及ERS可能参与了AA-I的肾毒性过程。笔者所在课题组在SD大鼠中进行的实验研究也表明，连续给予AA-I，可使大鼠肾脏出现明显损伤以及肾脏组织中calpain基因表达上调和caspase-12激活。据此推测，ERS参与了AA导致的肾损伤过程，而保持内质网钙稳态，有效控制 ERS，则有可能降低AA引发的肾脏毒性。

4.6 在重金属引发肾损伤中的作用

重金属镉、铅、汞等是常见的环境肾毒物，主要通过环境污染而蓄积于人体肝脏和肾脏，并产生毒性。张叶等［17］报道称，甲基汞急性暴露，可诱导大鼠发生ERS。另有研究发现，低浓度氯化镉可诱导LLC-PK1细胞发生ERS，主要表现为促进elF2α磷酸化和ATF4的活化，继而上调GRP78基因和蛋白的表达;然而，通过体外干预而进一步上调细胞中伴侣蛋白 GRP78的表达，则可降低镉对细胞的毒性［18］。有学者还考察了镉对细胞损伤过程中内质网内钙离子的变化，结果发现，镉可降低钙激动剂诱导的内质网内钙信号上升，并抑制内质网Ca2+-ATP酶活性，激活XBP1的mRNA转录和caspase-12，且致内质网形态发生明显改变［19］。进一步的体内外实验研究均表明，氯化镉能上调LLC-PK1细胞中GRP78、GRP94和CHOP的表达，激活ATF6通路和IRE1-XBP1通路，诱发经CHOP和JNK途径介导的细胞凋亡;当细胞过表达GRP78和氧调节蛋白150(ORP150)后，氯化镉诱导的细胞凋亡可被显著抑制［20］。这表明，镉的肾毒性是经ERS诱导的凋亡途径产生，人为干预UPR通路则可削弱其毒性，起到细胞保护作用。

4.7 在氟类物质引发肾损伤中的作用

氟是人体的必需元素，但高浓度氟则会对人体产生蓄积性肾毒性。孙景春等［21］研究发现，大鼠经高氟(即低钙加氟)饮食3个月后，其肾脏近端小管和远端小管上皮细胞发生水肿和空泡变性，并伴有散在的坏死、轻度再生修复和肾间质充血;同时，肾脏组织中XBP1基因和GRP78 mRNA表达水平均明显上调。提示，机体摄入过量的氟，可造成明显的肾组织损伤，而且ERS可能参与了此损伤过程。

5 对内质网应激介导肾损伤的干预和保护策略

人们通过大量的实验研究发现，对ERS通路进行人为干预和有效调控，维持内质网及胞内稳态，可降低肾毒物经ERS途径诱发的肾脏损伤。据此，人们提出并考察了针对ERS诱导肾损伤的各种干预和保护策略。

5.1 预处理法

预处理法(preconditioning method)是使用小剂量毒性诱导剂(如衣霉素、毒胡萝卜素、A23187等)诱导细胞发生适度的ERS，以增强细胞对毒物毒性作用的抵抗力。有学者发现，这种预处理对LLCPK1细胞具有保护作用，可对抗过氧化氢导致的氧化损伤，而其可能机制是激活保护性UPR，避免了氧化应激导致的胞内钙离子水平升高和JNK的活化［22］。而且，体外实验显示，使用小剂量的衣霉素和氧化型二硫苏糖醇(oxidized dithiothreitol，DTTox)预处理不同种属的肾小管上皮细胞，均可降低庆大霉素、APAP等临床肾毒物对细胞的毒性作用［23］。

体内研究也证实了预处理法具有肾脏保护作用。Inagi等［24］预先给实验大鼠单次腹腔注射低剂量衣霉素(0.3 mg·kg-1)或毒胡萝卜素(0.2 mg·kg-1)，4 d后再用抗Thy1单克隆抗体制备大鼠系膜增生性肾小球肾炎模型，结果发现，这种预处理可对模型大鼠肾脏起保护作用。进一步的研究还发现，通过预处理适度诱导ERS，可使大鼠对急性缺血性损伤、再灌注损伤等产生抵抗［25］;使用单剂量DTTox(200 mg·kg-1，sc)进行预处理，则可使大鼠有效抵抗肾毒物 S-(1，1，2，2-四氟乙基)-L-半胱氨酸(TFEC)的毒性作用［26］。因此，采用预处理法进行干预，抵御肾毒物的毒性作用而起肾脏保护作用，值得深入研究，其具体机制也有待进一步阐明。

5.2 针对UPR信号转导途径的调节与干预

UPR是ERS发生初期的主要保护性反应，可致细胞中 GRP78、GRP94和 PDI等应激蛋白表达上调，促进内质网内腔蛋白正确折叠，减轻内质网蛋白折叠负荷。针对UPR信号转导途径中关键酶和调节位点，筛选其激动剂或抑制剂，或者采用其他手段，对其蛋白和基因的表达进行调节，是目前对ERS致肾毒性的干预研究的重要方向之一。

研究表明，提高细胞中伴侣蛋白的表达，可抵抗肾毒物刺激所致病理性损伤，产生细胞保护作用。例如，过表达GRP78和ORP150的LLC-PK1细胞可抵御氯化镉诱导的细胞凋亡［20］;体内激活UPR通路，可保护大鼠肾脏免受缺血再灌注损伤［27］。另外，外源性分子伴侣4-苯丁酸钠(4-PBA)在体内也具有类似伴侣蛋白的作用，可稳定未折叠蛋白构象并促进其转运，抑制与nephrin突变有关的蛋白错误折叠，对蛋白突变所致损伤的肾脏具有保护作用［28］。提示，通过寻找外源性分子伴侣，有可能发现具肾脏保护作用的新药。

eIF2α是重要的核糖体翻译起始因子复合物的组分，其磷酸化后可直接促进伴侣蛋白的翻译，发挥细胞保护作用。因此，发现和筛选eIF2α去磷酸化抑制剂，是目前备受关注的抗ERS所致细胞凋亡策略之一［29］。化合物 salubrinal可提高细胞中 eIF2α磷酸化水平，对抗ERS诱导的细胞凋亡，且体内实验亦表明其可明显减轻环孢素A对大鼠的肾毒性损伤［14］。可见，UPR通路特异性调节剂的使用有可能缓解和治疗ERS诱发的损伤和相关疾病。

5.3 抑制内质网应激介导的凋亡途径中关键分子

特异性抑制ERS介导的凋亡途径中关键分子(如下游的 CHOP、ASK/JNK和caspase-12)或维持胞内钙稳态，也可起到保护细胞免受凋亡损伤的作用。

ERS引发细胞凋亡，主要经CHOP通路介导。CHOP是重要的核转录因子，位于PERK-eIF2α通路和ATF6通路的下游，可下调Bcl-2抗凋亡作用，增强氧化损伤，促进细胞凋亡。故而，抑制CHOP的表达，可避免细胞由ERS引发的凋亡。

IRE1过度活化后可与肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF2)相互作用并形成复合物，然后激活由caspase-12和ASK/JNK介导的凋亡通路。采用高通量筛选方法发现的化合物benzodiazepinones可选择性促进ASK磷酸化(其磷酸化后活性降低)，从而导致IRE1-JNK通路的抑制。因此，通过抑制ASK功能，可有效抵抗IRE1-ASK/JNK通路介导的细胞凋亡［30］。

Caspase-12是内质网特异性凋亡分子，而内质网内钙信号紊乱时，可经calpain激活caspase-12。Calpain特异性抑制剂PD150606可在体内有效抑制caspase-12的活化，保护大鼠免受ERS损伤［11］。体外实验显示，使用钙离子络合剂BAPT-AM和calbindin也可以抵抗AA经钙信号紊乱途径诱导的肾小管上皮细胞凋亡［15］。可见，维护细胞钙稳态，可有效保护细胞，避免由caspase-12信号通路途径介导的凋亡。

5.4 对其他相关信号通路的调节

鉴于ERS与炎症、氧化应激等具有信号关联性，因此也可以通过调节其他相关信号通路来阻抑ERS诱导的损伤。TM2002是蛋白氧化和糖基化抑制剂，可有效抑制缺血再灌注大鼠发生ERS，从而发挥肾脏保护作用［31］。抗氧化物叔丁羟茴醚(butylated hydroxyanisole)则可通过降低胞内ROS水平，提高内质网蛋白折叠能力，减少 ERS介导的细胞凋亡［32］。另外，临床使用的免疫抑制剂咪唑立宾(mizoribine)可通过重建细胞能量平衡并避免ERS发生而缓解肾病综合症大鼠的蛋白尿症状［33］。以上研究提示，将抗氧化应激、抗缺氧和抗ERS疗法联合使用，有可能对ERS诱导的肾损伤产生协同抵抗作用。

6 结语

总之，内质网作为外源性化合物引发肾脏损伤的重要胞质靶点，在肾脏疾病发生发展中的作用值得进一步关注。ERS诱导的细胞凋亡为一新发现的凋亡途径，其详细分子机制及生理病理功能将逐步得到阐明。针对ERS过程中信号转导的关键点或分子靶标，筛选特异有效的抑制剂或激动剂，就有可能研发出用于临床预防和治疗肾脏疾病的新型药物。

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