张海飞 ，郭敏芳 ，尉杰忠 ，李艳花 ，肖保国 ，马存根 *

（1.山西医科大学第一临床医学院神经内科，山西太原030001；2.山西大同大学脑科学研究所，山西大同037009；3.复旦大学华山医院神经病学研究所，上海200025）

小胶质细胞是中枢神经系统（central nervous system，CNS）固有巨噬细胞和免疫监视细胞并在免疫炎症反应中起着重要作用，构成CNS的第一道防线。正常成年人脑中，小胶质细胞处于相对静息状态，表现为高分化的分支样；炎症刺激时，小胶质细胞首先启动，迁移到损伤部位，转化为激活状态，表现为阿米巴样，攻击入侵的致病源，吞噬死亡的细胞，并释放生长因子促进组织恢复。

单核巨噬细胞系细胞的功能状态随着微环境改变而改变并具有极大的异质性,为了研究方便，巨噬细胞通常根据功能状态不同区分为M1型和M2型[1-2]。M1型即为经典激活型,一般表达高氧化应激产物和促炎性因子,它们引起组织的炎性损伤;M2型即为选择性激活型,具有抑制免疫炎症反应和促进组织修复的作用[3]。小胶质细胞作为单核巨噬细胞系的细胞,同样也具有明显的异质性。但关于小胶质细胞亚型的研究报道较少,近年来对体外培养的小胶质细胞株MMGT12和来源于PS1×APP小鼠阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease,AD)模型的海马小胶质细胞研究提示:小胶质细胞也可分化为M1型和M2型[4-5]。本文仅就小胶质细胞在不同炎性环境下的细胞亚型和功能演变作一综述。

1 小胶质细胞的两面性

大量研究报告提示,小胶质细胞在AD、帕金森氏病(Parkinson's,PD)和多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的发病过程中均表现了作用的两面性。比如,小胶质细胞在MS的炎性脱髓鞘过程中既是髓鞘的攻击者和致病因素,又可能作为损伤组织的清道夫或修复者[6]。 在AD发病机制中,小胶质细胞的作用既重要又复杂[7],一方面激活的小胶质细胞可形成活性氧中间代谢产物、一氧化氮、促炎因子等细胞毒性物质;同时,它还能分泌炎症因子和释放神经毒素,并能激活经典和旁路补体途径,导致神经细胞损伤、破坏和死亡。另一方面它可以吞噬Aβ淀粉样蛋白 (amyloid β-protein,Aβ),实验中将正常小鼠的小胶质细胞移植到经Aβ注射的模型小鼠的海马中,可以观察到模型小鼠脑内Aβ的沉积明显减少,说明植入的小胶质细胞能够吞噬模型小鼠脑内的Aβ而明显地改善小鼠的记忆能力。这种作用的两面性,不由地使研究者们设想,是否存在两种不同亚群和功能的小胶质细胞?

从大量的研究结果来看,慢性激活状态的小胶质细胞可产生的各种细胞因子,在AD发病的不同环节中可能起到放大炎症过程以及增强细胞毒性作用。相反,部分抑制性细胞因子可能参与抑制小胶质细胞而导致炎症的局限化,但这种保护性作用有限,因而最终的结果表现为通过慢性局部炎症导致选择性脑区胆碱能神经元的变性、死亡。

2 小胶质细胞表型的演变

小胶质细胞被认为是一种可塑性很高的细胞,它可以表现出多种细胞形态和不同的细胞表面标识,其功能也是多方面的,即存在M1型和M2型。M1型小胶质细胞主要表达iNOS、IL-16、IL-23、TLR2、TLR4、CXCL-9、CXCL-10等,而 M2型主要表达 IL-10、TGF-β、CXCR1、CXCR2等[4]。

在小鼠脊髓损伤模型的研究中,发现同时存在M1型和M2型小胶质细胞,但在轴突损伤后再生的功能实验中发现,这种M2型的抗炎作用和神经保护反应很快被M1型神经毒性反应所取代[8]。在PS1×APP小鼠AD模型中,也可见到类似的由M2型到M1型的转变,并呈现年龄依赖性[5]。这种现象可能是神经退行性病变中普遍存在的现象。还有研究显示,IFN-γ可以通过转录因子PU.1诱导M1型小胶质细胞的标志物CXCL-9、CXCL-10的表达[9]。LPS或Aβ(1-42)刺激可以引起小胶质细胞激活,而NADPH氧化酶抑制剂通过逆转小胶质细胞的亚型即使M1型转变为M2型而发挥抗炎和神经保护作用[10]。并且低浓度的IFN可以诱导小胶质细胞表达神经元标识GABA和GAD-67,而低浓度的IL-4则可诱导表达树突状细胞(Dendritic cells,DCs)的标识CD11c[11]。一些特异抗原如PD中α-synuclein的过度表达也可以激活小胶质细胞的表型和炎性因子分泌[12]。所以,能诱导小胶质细胞促炎的M1型向抗炎的M2型转变的化合物,理所当然地有望成为缓解CNS炎症、促进神经恢复的潜在治疗药物靶点。

3 小胶质细胞在疾病过程中的作用

在损伤发生的早期,激活的小胶质细胞抗炎和神经保护反应是机体保护性机制之一[13]，但小胶质细胞持续活化会导致CNS炎症持续存在。活化的小胶质细胞与MS、AD等多种神经退行性病变密切相关[14]。在MS免疫病理过程中,小胶质细胞的作用至关重要。外周激活的T细胞迁移进入脑内,释放炎性因子激活小胶质细胞表达MHC II类分子,成为抗原递呈细胞。在特异性髓鞘抗原的作用下,使T细胞进一步激活增生,形成免疫炎性放大,导致中枢神经髓鞘损害和部分神经元变性[15]。

在AD的病理过程中,Aβ可能通过激活小胶质细胞而引起急性炎症反应,并通过持续的激活而使急性炎症转变为慢性炎症。研究已经证实,这种炎症反应是引起神经元丢失的主要原因。随着炎症的持续,过量的Aβ聚集以及纤维化,会刺激小胶质细胞的抗原递呈、补体激活和炎性分子释放,从而导致神经元死亡。

4 小胶质细胞治疗靶点

基于小胶质细胞很强的功能可塑性以及它在AD、PD和MS中可能转化成为具有神经保护作用的细胞亚群,近年来诸多研究将小胶质细胞作为治疗这些疾病新的药物靶点。研究发现,通过向脑内移植一种可以吞噬有害蛋白质和无用物质的小胶质细胞,可以大大减少导致AD发病的Aβ蛋白[16],结果提示小胶质细胞可能通过特异性和非特异性两条途径吞噬和清除Aβ,从而对AD起到治疗作用。这些结果为治疗AD提供了新思路。因此,许多临床治疗药物将靶点聚焦于小胶质细胞,希望能够加强和维护小胶质细胞的正面效应 (bright side),抑制和消除小胶质细胞的负面效应(dark side)[17],无疑将对治疗神经系统难治性疾病起到极大的推动作用。

基于小胶质细胞的可塑性,我们设想应该有某些物质也可以改变或修饰小胶质细胞的表型和功能。既然小胶质细胞可以从正常情况下的相对静止状态转变为炎性条件下的激活状态,既然小胶质细胞在免疫炎性环境下具有功能的二重性,我们不妨设想小胶质细胞的表型可以被修饰或转化,并试图寻找修饰和转变小胶质细胞表型和功能的生物细胞和分子。

因此,我们需要进一步了解小胶质细胞双刃性的细胞分子基础,丰富对小胶质细胞生物学特性和小胶质细胞内各种功能不同的细胞亚群的认识及深入研究,诱导或修饰它们朝神经元保护方向转变的因素，以便提供疾病治疗的新思路,设计更合理的治疗靶点。

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