浅谈增加难溶性兽药溶解度的方法

2012-04-13衣婷婷山东农业大学动物科技学院山东泰安271018

山东畜牧兽医 2012年9期

关键词：亲水吐温溶性

衣婷婷（山东农业大学动物科技学院山东泰安 271018）

浅谈增加难溶性兽药溶解度的方法

衣婷婷（山东农业大学动物科技学院山东泰安 271018）

兽药的溶解度低不仅降低药物在体内的吸收与生物利用度，而且影响药物制剂。常用的兽药剂型可溶性粉、溶液剂、针剂等都需药物有一定的溶解度。因此，增加难溶性兽药的溶解度是兽药工作者经常遇到的难题。

1 制成可溶性的盐

难溶性弱酸或弱碱性兽药，可通过制成可溶性的盐，使其变为离子型极性化合物增加溶解度。一般弱碱性兽药可与无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等成盐；或有机酸，如酒石酸、乳酸、枸橼酸、醋酸等成盐。弱酸性兽药可与氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠等成盐。一种兽药形成不同的盐可能溶解度、稳定性、吸湿性、刺激性、效能、pH等会有很大差异，因此在提高溶解度的同时需要综合考虑。这种方法提高兽药溶解度简单方便，相关的药物也最多。如抗菌药中头孢喹肟用其硫酸盐，沙拉沙星用其盐酸盐，头孢噻呋用其钠盐、盐酸盐来提高药物溶解度。

2 引入亲水基团

难溶性药物分子中引入亲水基团如多元酸盐、磺酸钠、羧酸钠、醇、氨基、糖等，可增加其在水中的溶解度。如氢化可的松不溶于水，分子中通过酯键引入亲水基团琥珀酸钠(丁二酸钠)形成水溶性前药，可制成氢化可的松琥珀酸钠注射液。在体内氢化可的松通过酶解重新释放而起效。引入亲水基团的方法药物结构变化大，药理作用可能改变。

3 加入增溶剂

增溶剂系指能使某些难溶性药物在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的表面活性剂。难溶性兽药分子通过分散在增溶剂形成的“胶束”中，增加在水中的溶解度。

以水为溶剂的兽药，增溶剂的最适HLB值为15~18。HLB值是亲水亲油平衡值，用来表征表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力。常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。聚山梨酯类商品名为吐温，其中吐温20(HLB16.7)、吐温40(HLB15.6)、吐温80(HLB15.0)满足增溶剂的要求，常用吐温80。聚氧乙烯脂肪酸酯类商品为卖泽，其中卖泽49(HLB15.0)、卖泽51(HLB16.0)、卖泽52(HLB16.9)的HLB值在15~18，常用卖泽52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。除此以外，HLB值满足增溶剂要求的表面活性剂还有苄泽35(HLB16.9)、油酸钠(HLB18.0)、泊洛沙姆188(HLB 16.0)、聚氧乙烯壬烷基酚醚(HLB15.0)、西土马哥(HLB 16.4)等。增溶剂广泛应用于难溶性兽药的增溶，如鱼腥草注射液等多种中兽药制剂都用吐温80增溶。

4 加入助溶剂

助溶剂系指能与难溶性药物在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂(主要是水)中溶解度的物质。助溶剂多为低分子化合物(不是表面活性剂)。常用的助溶剂一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。助溶剂的助溶机理复杂，对其的选择尚无明确的规律可循。

多种兽药通过加入助溶剂来增溶。如将微溶于水的中枢兴奋药咖啡因和助溶剂苯甲酸钠制成易溶于水的复盐，可做注射液使用。平喘药氨茶碱为茶碱与助溶剂二乙胺形成的水溶性复盐。促凝血药安特诺新为肾上腺色素缩氨脲和助溶剂水杨酸钠形成的水溶性复合物。

5 混合溶剂的影响

药物在混合溶剂中的溶解度一般是各单一溶剂溶解度的相加平均值。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因，或是两种溶剂间发生氢键缔合，或是潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。与水组成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。某种兽药潜溶剂的具体配比需要实验确定。

6 制成固体分散体

固体分散体系指药物以分子、无定型或微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将难溶性兽药分散在水溶性载体中可增加溶解度。其原因：一是载体材料可阻止已分散的药物再聚集，利于药物溶出；二是水溶性载体材料对药物的溶出具有促进作用。常用的水溶性载体材料有聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物等。目前，难溶性兽药中有广谱抗菌药氟苯尼考、抗球虫药地克珠利、妥曲珠利、癸氧喹酯等应用固体分散体增溶的研究报道。

7 利用包合技术

包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。难溶性兽药包合物在水中溶解时，由于包合材料的亲水性提高药物溶解度。常用包合材料有环糊精(CYD)及其衍生物，尤以β-CYD多用。用羟丙基-β-环糊精包合吡喹酮，使溶解度增大27倍。羟丙基-β-环糊精包合对伊维菌素也有很好的增溶效果。