李晓武，张翼鷟

(天津医科大学附属肿瘤医院天津市肿瘤防治重点实验室，天津300060)

原发皮肤T细胞淋巴瘤(PCTCL)是指原发于皮肤并以T淋巴细胞单克隆扩增为特征的一组非霍奇金淋巴瘤，为原发性皮肤淋巴瘤(PCL)中最常见的类型，约占PCL的75%。PCTCL诊断标准为:诊断皮肤T细胞淋巴瘤6个月以内未发现皮肤以外组织的淋巴瘤。在早期，PCTCL主要指蕈样霉菌病(MF)和其少见的白血病型Sezary综合症(SS)，通常这类疾病大多恶性程度低，病情进展缓慢，治疗目标在于维持长期缓解，不宜采用较强烈的治疗。但随着免疫学和分子生物学的发展及临床资料的不断累积，人们对 PCTCL的认识进一步深化，发现PCTCL临床特点、治疗反应和预后等个体差异很大，具有明显的异质性［1，2］，同时非MF/SS的PCTCL并不罕见，临床表现、组织学特点和治疗反应性等与MF/SS有很大区别。目前，PCTCL的诊断不仅依靠传统的组织形态学，而且更依赖分子遗传学和基因组学。PCTCL的治疗主要包括局部治疗、生物治疗、全身化疗及造血干细胞移植等［3］，近年来，随着关注度的增加，出现了一些新的治疗方法，我们在此对这组疾病的治疗新进展作一综述。

1 作用于皮肤的局部治疗

紫外光B照射(UVB)和补骨脂素+紫外光A照射(PUVA)，是治疗MF的重要手段。PUVA的作用机制为补骨脂素进入体内与DNA相互作用，在紫外光照射下形成光加成物，使DNA双链交联而抑制其复制。紫外光A为长波，对MF皮损的穿透能力和深度优于紫外光B。PUVA和UVB可单用或与干扰素、皮质激素或贝沙罗汀等联合应用治疗PCTCL。已有研究证明联合治疗的有效率和缓解率均优于PUVA或UVB单独治疗，而且联合治疗还可以降低光疗法的副反应［4］。

2 全身化疗

2.1 单药化疗 吉西他滨为一种新型脱氧胞苷类似物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于S期细胞，抑制脱氧核糖核酸的合成。已有研究证实，无论吉西他滨是单药还是联合治疗对于PCTCL患者都显示了良好的效果［5］。Zinzani等［6］回顾分析了39例接受吉西他滨单药治疗的PCTCL患者，结果总有效率51%(20/39);9例完全缓解(23%)，11例部分缓解(28%)。毒副反应主要为轻度的胃肠道反应、过敏反应及少数患者的明显骨髓抑制，经过对症治疗后完全缓解，不影响化疗的进行，且无相关治疗死亡发生。意大利进行了一项关于吉西他滨单药治疗PCTCL的研究显示［7］:32例患者中，7例完全缓解(22%)，17例部分缓解(53%)，其中5例完全缓解经组织学证实，完全缓解的中位持续时间为10个月。综上所述，吉西他滨单药对PCTCL有较好的治疗效果，大部分患者可耐受其毒副反应，是临床治疗中可选择的一线方案。

2.2 联合化疗 PCTCL异质性明显，病理亚型多样，国内外对该类疾病的治疗经验较少，联合化疗主要借鉴B细胞淋巴瘤。在既往的传统治疗中，PCTCL与侵袭性B细胞淋巴瘤的一线化疗方案相同，多采用CHOP或CHOP样方案，但目前已知CHOP或CHOP样方案对多数PCTCL的疗效并不理想［8］。GOELAMS研究［9］设计了一替代性治疗方案——VIP-rABVD(VIP-reinforced-ABVD)，包括依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂，交替使用阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪。进行VIP-rABVD方案与CHOP/21方案治疗侵袭性PCTCL的疗效比较，研究对象为88例侵袭性PCTCL，所有病例经病理学及免疫学确诊。患者随机分组，治疗结果:VIP-rABVD组总缓解率为46%;CHOP/21组总缓解率为52%，两组差异无显著性。该研究显示在侵袭性PCTCL的治疗中，VIP-rABVD方案并不优于传统的一线CHOP/21方案。Mebazaa等［10］回顾分析11例接受ESHAP方案治疗的侵袭性PCTCL患者的临床资料，结果2例分别取得3个月和6个月的完全缓解; 7例取得短期的部分缓解;1例病情稳定;1例疾病进展。由于出现长期的骨髓抑制(91%)及感染(82%)等并发症，患者常常无法耐受。鉴于较低的缓解率及严重的毒性，ESHAP方案不推荐用于侵袭性PCTCL的治疗。MD Anderson癌症中心的一组回顾性研究中［11］，部分PCTCL患者接受hyper-CHOP、hyper-CVAD治疗，但接受这些强化方案治疗患者的预后并不优于CHOP方案治疗的患者。综上所述，目前在PCTCL的联合化疗中，尚未发现优于CHOP/ CHOP样的化疗方案，因此PCTCL的最佳联合化疗方案仍有待于进一步探索。

3 造血干细胞移植

3.1 自体造血干细胞移植(AHSCT) AHSCT支持下的大剂量化疗一直用来作为首次缓解后的巩固治疗或复发后PCTCL的治疗。Duarte等［12］报道一项关于20例PCTCL患者接受AHSCT/HDC的临床分析，1例发生移植相关死亡，其余19例可评价的患者有8例(42%)在移植后获得完全缓解，遗憾的是AHSCT后患者的缓解持续时间较短，大部分患者在移植后数月内复发，中位无进展生存期(PFS)仅2.3个月。Kewalramani等［13］回顾性报道了23例对化疗敏感的PCTCL患者进行AHSCT/HDC的解救治疗，其5年PFS和总生存率(OS)可达24%和33%。Chen等［14］分析了接受ASCT/HDC治疗的54例PCTCL患者的临床资料，其中32例(60%)患者为二次缓解后进行的ASCT/HDC，结果显示:总体5年PFS及OS分别为25%和48%。该研究还发现移植前患者的疾病状态对PFS及OS有显著影响，CR1/PR1组、CR2/PR2组和原发耐药组患者的5年PFS分别为51%、12%、0;5年OS分别为76%、40%、30%。故认为PCTCL患者在首次取得缓解后即应进行AHSCT作为巩固治疗可获得长期生存的优势，而复发和耐药的患者受益甚微。

3.2 异体造血干细胞移植(allo-HSCT) 与AHSCT不同，allo-HSCT避免了移植物被肿瘤细胞污染的风险，同时伴随移植物抗宿主病的发生，可产生移植物抗肿瘤效应，远期疗效明显好于AHSCT。虽然allo-HSCT有更长的无病生存时间，但是清髓性预处理带来更高的移植相关病死率，难以在年龄较大的患者中开展。鉴于allo-HSCT的疗效主要依赖于移植后产生的移植物抗肿瘤效应，因而有学者进行了非清髓性allo-HSCT。同传统的清髓性allo-HSCT相比，非清髓性allo-HSCT使用强度较低的预处理方案，因而降低了移植相关病死率，更适用于年纪较大的PCTCL患者。国际血液与骨髓移植研究中心回顾分析133例接受allo-HSCT的PCTCL患者的临床资料［15］:其中85例(64%)接受非清髓性预处理方案，中位年龄51岁;48例(36%)接受清髓性预处理方案，中位年龄44岁，中位随访时间23个月。接受非清髓性预处理组3年总生存率和无病生存率及移植相关病死率分别为76%、62%、4%;接受清髓性预处理的患者分别为54%、40%、8%。欧洲血液和骨髓移植组回顾分析1997～2006年期间接受allo-HSCT的64例PCTCL患者的临床资料［16］，移植前15例(23%)处于完全缓解，17例(26%)部分缓解; 16例(25%)处于原发耐药(RE)，16例(26%)处于疾病进展期(PG)，中位随访时间28个月。结果，3年疾病累积复发率:RE/PG组15例(46%);完全缓解/部分缓解组7例(21%)。3年无进展生存率PFS:RE/PG组8例(25%);完全缓解/部分缓解组19例(59%)。值得注意的是截止随访结束，22例复发的患者中10例依然存活。可见allo-HSCT是治疗PCTCL的有效手段。在提高总生存率和无病生存期方面，非清髓性预处理优于清髓性预处理。此外，移植前患者的疾病状态是影响allo-HSCT后生存期及疾病复发的另一个主要因素。

4 生物治疗

4.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)HDACI是一类新型的抗肿瘤药物，能调节核小体组蛋白和其他蛋白的乙酰化作用，通过影响基因的表达而发挥抗肿瘤作用，尤其杀伤T细胞淋巴瘤。Romidepsin是一种新型HDACI［17］，2009年ASCO会议上报道了关于Romidepsin治疗PCTCL的两项国际多中心临床试验整体分析结果:两项研究分别入组了96例和71例PCTCL患者，采用14 mg/m2(第1、8、15天)28 d为1周期的治疗方案。在可进行疗效评价的135例患者中，客观缓解率为41%(55/135)，其中CR 10例(7%)，PR 45例(33%);疾病进展时间8.3个月。Romidepsin被认为是很有潜力的治疗PCTCL的新型药物。

4.2 融合毒素 此类药物由两部分组成，一部分是与靶细胞特异性结合结构，另一部分是细胞毒性结构，利用生物工程技术将两部分进行融合［18］。药物与靶细胞结合后，通过内吞作用进入细胞，释放毒素，从而破坏靶细胞。IL-2受体的亚基CD25在包括PCTCL在内的多种T细胞淋巴瘤中表达，地尼白介素(Dd)是白喉毒素和IL-2的融合蛋白，可以直接选择性地导致白喉毒素对靶细胞的杀伤。2009年ASCO会议上发表了关于Dd治疗PCTCL的临床试验结果，对剂量与疗效、治疗周期与安全性以及抗体滴度对疗效的影响进行了回顾性分析。数据表明，对于CD25(+)患者，18 μg/(kg·d)高剂量组总反应率显著高于9 μg/(kg·d)低剂量组;随着治疗周期数的增加，不良事件的发生率逐渐下降，45%的患者反应发生在第4～8周期;抗Dd抗体的形成并不影响Dd的疗效。

5 新型药物

5.1 作用于类视黄醇受体的靶向药物 贝沙罗汀是类视黄醇衍生的合成化合物，它与类视黄醇X受体特异结合，通过影响肿瘤细胞的生长、分化和凋亡发挥其效应［19］。贝沙罗汀在治疗PCTCL的许多临床试验中均显示良好的效果。Ⅰ期和Ⅱ期试验的有效率为63%，Ⅲ期的应有效为54%，平均起效时间为141 d［20］。还有研究显示贝沙罗汀联合光疗、光分离置换法、放疗或生物免疫治疗等方法疗效更为显著［21，22］。Kannangara等［23］采用贝沙罗汀联合甲氨蝶呤治疗12例难治PCTCL患者的结果显示:CR 1例(8%)，PR 7例(58%)，值得提出的是该治疗的毒副反应小，仅观察到轻度的皮肤毒性、高甘油三酯血症和甲状腺功能减低，这些毒副反应在停止治疗后消失。

5.2 新型抗叶酸药 普拉曲沙在2009年已经被美国FDA批准用于临床复发或难治PCTCL的治疗。普拉曲沙是一种新型的叶酸拮抗剂，能选择性的进入表达还原型叶酸载体的细胞，而这类载体通常在肿瘤细胞高表达，正常细胞低表达。一旦该药进入细胞，该药就能有效地使多聚谷氨酰基化，导致细胞内药物集聚，多聚谷氨酰基化能导致癌细胞对某些化疗药物更为敏感，通过叶酸通路，该药能干扰DNA合成，从而触发细胞死亡。在一项开放性、多中心的国际临床试验中，前瞻性分析普拉曲沙对PCTCL的疗效［24］，入组 109例难治性或复发的PCTCL患者，接受每周一次的普拉曲沙30 mg/m2静脉注射治疗，连续6周，7周为1疗程，直到疾病进展或不能耐受药物的毒副作用。患者同时每8～10周肌注1 mg维生素B12，每日口服叶酸1～1.25 mg，以减少治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。结果显示:109例可评价的患者中，29例(27%)肿瘤体积缩小，13例患者持续有效14周，中位无病生存时间为287 d(9.4个月)。常见的毒副作用包括黏膜炎、血小板减少、恶心和疲劳等。鉴于普拉曲沙耐受性好、缓解率高及缓解期持续时间长等特点，该药在PCTCL的治疗中具有良好前景。

随着对PCTCL的认识不断深化，人们正不断改良传统治疗方法，寻找新的治疗方案。然而无论是针对皮肤的局部治疗还是全身化疗，传统治疗方法并没有明显提高患者的缓解率及生存期，PCTCL的治疗进展一直处于平台期。但由于近年对生物治疗方法的探索及新型药物的不断研发，PCTCL患者的缓解率及生存期均得到不同程度的提高，可见新型治疗方法是未来提高PCTCL患者缓解率及生存期的重要途径，为PCTCL患者带来了新的曙光。因此，未来PCTCL的治疗需以病理类型和临床分期为基础，综合应用多种治疗手段。未来的研究重点应是新药的探索及多中心的临床试验以寻找PCTCL的最佳治疗方案。

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