李光华综述，房志仲审校

（1.天津市儿童医院药剂科，天津300074；2.天津医科大学药学院药剂学教研室，天津300070）

糖尿病（DM）是一种严重威胁人类健康和生活质量的慢性病。近年来，随着我国人民生活水平的提高和生活方式的改变，其发病率呈逐年增长趋势，成为继心血管疾病、癌症之后对人类健康威胁最大的第三种疾病。对糖尿病的治疗日益成为国内外学者的研究热点。胰岛素（INS）是1型糖尿病（T1DM）或晚期2型糖尿病（T2DM）患者日常治疗必不可少的药物。由于INS不易透过生物膜，在胃肠道被消化酶破坏，故一直以注射给药为主，不仅用药不便，而且长期注射会给患者带来躯体和心理上的痛苦，并伴有多种不良反应，如低血糖反应、皮下脂肪萎缩、注射部位炎症和硬结等。因此，研究非注射途径给药吸收也已成为现今研究的热点。现就目前INS给药吸收途径研究进展进行阐述。

1 注射给药

注射给药主要有3种方式：注射器、胰岛素笔和胰岛素泵。

1.1 注射器 最早的注射器为普通的1mL注射器，胰岛素用量需根据注射器上的刻度进行换算，注射剂量准确，价格低廉，但不便携带、注射时疼痛明显，现已很少使用。目前应用较为广泛的BD注射器为美国进口的一次性胰岛素专用注射器，使用时可直接根据刻度标识注入胰岛素，不需进行换算，注射剂量更准确，直径仅数毫米的BD针头可明显减轻痛感，但仍有携带不便的缺点。高压无针注射器是利用高压气流喷射的原理，以喷雾的形式将胰岛素通过注射器的微孔喷射到患者皮下，药液与周围组织接触、扩散，进入血液循环而发挥作用，无需通过针头注射，适用于痛觉敏感患者，但价格较高，操作复杂，注射剂量不准确，可致患者局部皮肤青肿的缺点限制了其临床应用，现已基本淘汰。

1.2 胰岛素笔 胰岛素笔将胰岛素和注射器合二为一，可以长期反复使用。其大小比钢笔略大，可随身携带，操作简单灵活，注射剂量准确，注射部位基本无痛，目前广泛应用于临床[1]。随着材料科学、数字技术的快速发展，兼有语音提示和数字显示的胰岛素笔已推出。礼来公司[2]与Batelle医疗器械公司合作，共同研制出一种智能记忆数字注射笔（MemoirPen），目前已在美国正式上市。该智能记忆数字注射笔不仅能自动记录患者所用的胰岛素的剂量，还能将患者最高血糖值、最低血糖值以及进食引起血糖波动的情况一一记录在笔杆里的芯片中，有助于经治医生及时了解患者的饮食、血糖及胰岛素实际使用情况，该胰岛素笔是数字技术与注射器的完美结合。

1.3 胰岛素泵 胰岛素泵是一种由微电脑控制的、可持续微量皮下输注胰岛素 （continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的装置，20世纪 60年代由Arnold Kadish博士发明的可连续输注胰岛素的设备被认为是胰岛素泵的前身。胰岛素泵根据结构不同可分为开环式和闭环式两种[3]，现仍处于早期研发阶段，现有的带泵治疗仍以开环式胰岛素泵治疗为主导方式。它能模拟正常人体胰岛素分泌模式，通过特殊的微管将胰岛素持续可变地输入皮下，既可维持24 h基础胰岛素输注，抑制肝糖生成，使夜间和两餐之间的血糖平稳下降，又可每餐追加负荷量胰岛素以控制餐后血糖高峰，因而获得更稳定的血糖控制，使低血糖发生率明显减低，血糖漂移度减小[4]。同时程序化的设置有利于夜间血糖控制，有效解决了“黎明现象”。对于胰岛素分泌绝对缺乏的T1DM患者和血糖波动大、不适宜药物治疗的妊娠糖尿病患者来说是安全、可靠且最理想的选择[5-6]。最近，Yang等[7]对血糖控制不佳（空腹血糖≥14.0mmol/L）的T2DM患者给予为期2周的CSII治疗，在治疗前后行正糖高胰岛素钳夹试验。研究发现CSII治疗能使患者的血糖水平和整体葡萄糖摄取得到明显改善，且DM患者升高的血浆成纤维细胞生长因子（FGF）-21水平也显著下降，并与胰岛素敏感性的增强相关。提示CSII治疗能有效地解除高葡萄糖毒性、改善胰岛B细胞功能和减轻胰岛素抵抗，从而减少DM并发症的发生。

2 胰岛素非注射途径吸收

2.1 肺吸入吸收 肺具有吸收表面积大、血液循环丰富、肽类水解酶活性低、药物易穿透的特点，为胰岛素吸收的理想生理环境。若加入促吸收剂，效果会更佳。选用合适的吸收促进剂有利于胰岛素的肺部吸收[8]。肺泡表面活性物质、磷脂类化合物以及酰胆碱类物质均有促进肺泡内胰岛素吸收和提高肺内胰岛素生物利用度的作用。与单纯肺内喷注胰岛素比较，同时肺内喷注肺泡表面活性物质的动物能得到更好的血糖控制，且血清胰岛素水平更高。有学者对接受传统降糖治疗和肺吸入胰岛素治疗的T2DM患者进行了为期2年的随访后发现，两组患者的肺功能无明显差异，肺吸入胰岛素的耐受性良好，无严重不良事件发生[9]。国内的有关研究也得出了相似的结果[10]。这种新的给药方式似乎为替代传统的注射方式带来了希望。但是首个吸入式胰岛素产品Exubera（EXU）在上市数年后由于销售不佳而退出市场使得该类产品的研发停滞不前。同时，有些专家对于使用EXU的患者肺癌的发生率增高而对该产品的安全性提出质疑也使其前景不容乐观[11]。

2.2 经皮吸收 与口服和注射相比，胰岛素经皮给药虽然吸收率较低，但能避免胃肠道及肝脏对这类药物的破坏，而且能减少注射给药给患者带来的痛苦和不便。这种方式同时具有血药浓度平缓、药效持续时间长、作用强度与时间可用贴敷的面积和时间调节等优点。但由于这类药物多为亲水的极性分子，且分子量较大，易形成聚集体，很难透过皮肤的角质层。Andrews等[12]研究发现，有活力的表皮层是限制胰岛素透皮吸收的主要屏障。采用微晶磨皮术去除全表皮能有效提高胰岛素的经皮渗透性，使血糖水平明显下降，达到与皮下注射相似的效果。此外，水凝胶作为一种生物相容性好、具有良好的机械和热力学特性的载体材料，也被用于胰岛素的经皮吸收系统。研究发现水凝胶包裹使胰岛素纳米粒分子的经皮弥散和渗透速率明显提高[13]。离子导入法和透皮促进剂的合并使用发现，脉冲电流能够改变皮肤角质层毛孔及汗腺内脂类基质的排列，使其亲水性提高，有助于亲水性药物的透皮吸收。

2.3 口服吸收 胰岛素的口服吸收受到药物自身和胃肠道多种因素的影响：（1）作为多肽链，胰岛素可被胃肠道的消化酶降解失活，胃中的胃蛋白酶，肠道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胰岛素降解酶都能导致胰岛素的完全变性。（2）胰岛素相对分子质量大，较难通过肠道的黏膜屏障。胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞，小肠上皮微绒毛中存在的各种酶，小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液，构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。（3）进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。（4）胰岛素本身有构象稳定性问题。为了克服影响胰岛素口服吸收的各种因素，人们在胰岛素的新剂型研究方面做了大量的工作，以期促进胰岛素在胃肠道黏膜的吸收。其中主要的研究方向有：微囊和微球、纳米粒、脂质体、乳剂、凝胶剂[14-16]。

2.4 鼻腔吸收 鼻黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，减少了INS被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动学研究表明鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。为提高吸收时的生物利用度，常采用固醇类或甾甙类亲脂性物质做吸收促进剂，将其与INS做成混悬液作用于鼻黏膜中的类脂膜而增加INS的吸收。然而，目前为止，文献报道的生物利用度最高为59.2%，相对来说较低，因此在这方面目前尚无突破性的进展。还需进一步深入研究开发，寻找合适的给药途径及剂型[17-18]。

2.5 腹腔内吸收 腹腔内吸收是国外研制出的一种装置叫皮下腹膜入口装置，将它移植在脐上，埋在皮下，内部开口在腹腔，输液器开关在腹腔壁，通过该开关每日向腹腔内注射所需INS。对DM大鼠和T1DM患者的研究均表明，每日多次腹腔内胰岛素输注使研究对象的血糖得到理想控制。联合血糖感应装置能使这种胰岛素输注系统达到类似人工胰岛的效果[19-20]。

2.6 直肠吸收 直肠吸收有两大优点：直肠内pH值接近中性或微碱性，且水解酶活性低，药物极少被破坏。可基本避免肝脏的首过效应。因此直肠吸收是一条颇为理想的吸收途径。但胰岛素是大分子药物,直肠内吸收相对困难，因而要加入促吸收剂，以提高生物利用度[20-21]。

2.7 口腔黏膜吸收 口腔黏膜粘附给药是指药物借助于有粘附性的高分子聚合物，与口腔黏膜产生粘附作用，从而使药物经口腔黏膜吸收进入循环系统，或发挥局部治疗作用。颊黏膜的吸收表面积为100～200 cm2，通透良好，蛋白酶活性较低，血管丰富。因此，颊黏膜吸收也不失为肽类药物较适合的一种吸收途径。但一般而言这种给药方式的生物利用度较低，需促透剂的帮助。黏膜吸收制剂Oral-lyn由重组人INS和吸收促进剂组成，配合Rapidist TM装置，可将药物以细小的雾状形式喷入口腔，吸收后40～60min达到峰浓度，240min降至最低浓度。但是由于口腔内影响药物吸收的因素较多，吸收剂量的稳定性也较差，因此在短期内很难应用于临床[23]。

3 小结

皮下注射一直是糖尿病患者的主要胰岛素吸收途径。但在实际应用中因需要频繁注射给患者带来的痛苦及恐惧心理而直接影响到患者的依从性。目前认为口服胰岛素是最有发展潜力的，其优点在于较注射吸收更加方便，缺点是胰岛素的口服生物利用度较低，口服制剂的质量标准及稳定性问题尚未解决。但是从药物制剂于患者使用便利为准则考虑时，口服制剂应为优先选择。随着新型制药工艺和材料科学的发展，相信在不久的将来一定会使非注射胰岛素制剂广泛应用于临床，给糖尿病患者带来新的福音。

[1]Pearson TL.Practicalaspects of insulin pen devices[J].DiabetesSci Technol,2010,4（3）:522

[2]Breslin SD,IgnautDA,Boyd D E.Lessons learned during the developmentof HumaPen誖MemoirTM,an insulin pen with amemory feature[J].JDiabetes SciTechnol,2010,4（3）:540

[3]Olsovsky J.Modern technologies in diabetology.CSII（continuous subcutaneous insulin infusion） and CGM （continuous glucose monitoring）in clinicalpractice[J].Vnitr Lek,2011,57（11）:919

[4]刘付贞，陈文璞，陈育.短期胰岛素泵治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响[J].西安交通大学学报，2009，30（3）:340

[5]Matejko B,Cyganek K,Katra B,etal.Insulin pump therapy is equally effective and safe in elderly and young type 1 diabetes patients[J].Rev DiabetStud,2011,8（2）:254

[6]Castorino K,Paband R,Zisser H,etal.Insulin pumps in pregnancy:using technology to achieve normoglycemia in women with diabetes[J].Curr Diab Rep,2012,2（1）:53

[7]YangM,Dong J,Liu H,etal.Effectsofshort-term continuous factor-21 levels in patientswith newly diagnosed type2 diabetesmellitus[J].PLoSOne,2011,6（10）:e26359

[8]Depreter F,Burniat A,Blocklet D,etal.Comparative pharmacoscintigraphic and pharmacokinetic evaluation of two new formulationsof inhaled insulin in type1 diabetic patients[J].Eur JPharm Biopharm,2012,80（1）:4

[9]Raskin P,Heller S,HonkaM,etal.Pulmonary function over 2 years in diabetic patients treated with prandial inhaled technosphere insulin orusualanti diabetes treatment:a randomized trial[J].Diabetes ObesMetab,2012,14（2）:163

[10]徐培红，陈宇红，王卫庆，等.胰岛素粉雾剂与注射剂治疗2型糖尿病的随机对照临床研究[J].中国新药与临床研究，2007，26（9）:659

[11]Heinemann L.New waysof insulin delivery[J].Int JClin PractSuppl,2011（170）:31

[12]Andrews S,Lee JW,Choi SO,etal.Transdermal insulin delivery usingmicrodermabrasion[J].Pharm Res,2011,28（9）:2110

[13]Zu Y,Zhang Y,Zhao X,etal.Preparation and characterization of chitosan-polyvinyl alcohol blend hydrogels for the controlled releaseofnano-insulin[J].Int JBiolMacromol,2012,50（1）:82

[14]Sun S,Liang N,Kawashima Y,etal.Hydrophobic ion pairing of an insulin-sodium deoxycholate complex for oraldelivery of insulin[J].Int JNanomedicine,2011,6:3049

[15]Jin Y,Song Y,Zhu X,etal.Goblet cell-targeting nanoparticles for oral insulin delivery and the influenceofmucuson insulin transport[J].Biomaterials,2012,33（5）:1573

[16]Card JW,Magnuson B A.A review of the efficacy and safety of nanoparticle-based oral insulin delivery systems[J].Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol,2011,301（6）:G956

[17]CraftS,Baker LD,Montine T J,etal.Intranasal insulin therapy for alzheimer disease and amnesticmild cognitive impairment:A pilot clinical trial[J].Arch Neurol,2012,69（1）:29

[18]林润好.胰岛素鼻腔给药的研究进展[J].现代医药卫生，2011，8:1189

[19]Taylor M J,Tanna S,Sahota T.In vivo study of a polymeric glucose-sensitive insulin delivery system usinga ratmodel[J].JPharm Sci,2010,99（10）:4215

[20]Renard E,Place J,Cantwell M,etal.Closed-loop insulin delivery usingasubcutaneousglucose sensorand intraperitoneal insulin delivery:feasibility study testing a new model for the artificial pancreas[J].DiabetesCare,2010,33（1）:121

[21]du Plessis LH,Ko tzéA F,Junginger H E.Nasaland rectaldelivery of insulin with chitosan and N-trimethyl chitosan chloride[J].Drug Deliv,2010,17（6）:399

[22]Krishnankutty R K,Mathew A,Sedimbi S K,etal.Alternative routes of insulin delivery[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2009,34（10）:933

[23]Jain D,Panda AK,Majumdar DK.EudragitS100 entrapped insulin microspheres fororaldelivery[J].AAPSPharm SciTech,2005,6（1）:E100