李永贵 李强翔 (南华大学附属娄底市中心医院，湖南 娄底 47000)

大黄素(Emodin)(1，3，8-三轻基-6-甲基蒽醌)是天然蒽醌化合物，别名为朱砂莲甲素，分子式是 C15H10O5，分子量：270.23，CAS号：518-82-1，来源于蓼科植物虎杖的干燥根茎和根。掌叶大黄的根茎。规格有50%，80%，98%。大黄素可用作泻药，虽有泻下活性，但由于体内易被氧化破坏，实际上泻下作用很弱，如与糖结合成苷类，则可发挥泻下作用。近来研究〔1〕证实它具有抑菌、抗炎及免疫调节、抗氧化及清除氧自由基、抗缺血、抑制血管平滑肌增殖、对心肌细胞内钙及L-型钙电流具有双向调节、保护肝肾及胃肠道、抗癌等一系列保护作用。

1 大黄素对急性心肌梗死(AMI)的治疗作用

1.1 AMI是指冠状动脉急性闭塞导致部分心肌缺血坏死的过程，是临床常见的心血管疾病和危急重症，它是目前心脑血管疾病的主要死因之一。AMI存在炎症现象，炎性细胞因子在其中扮演重要的角色，它们不仅促进AMI始动因素-冠脉粥样硬化斑块的形成、破裂，而且对AMI发生后的病理生理过程和预后有重要影响。AMI患者急性期血清或血浆中的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等促炎细胞因子高于正常人，且其水平与心功能分级有密切关系。如金哲秀等〔2〕探讨了TNF-α与AMI患者心功能 Killip分级的关系，发现 AMI患者血清TNF-α水平不仅显著高于正常人，而且随心功能Killip分级而呈递增趋势，尤其Killip4级的AMI患者增高更显著。孔强等〔3〕发现AMI大鼠的心肌组织TNF-α基因和蛋白表达显著高于假手术组。至于AMI患者急性期血清中升高的促炎细胞因子的主要来源，一般认为源于心肌释放。如有学者〔4〕认为AMI患者血清TNF-α水平升高，是因心肌梗死面积较大时，心肌局部产生的TNF-α达到足够多而溢出进入血液循环所致。基于这些新的认识，提出了对AMI进行抗感染治疗的设想，相关研究已初证实抗感染治疗对AMI有益。这有望成为治疗AMI的新方法。AMI抗炎药物的研发，国外研究主要集中在细胞因子受体拮抗剂和抗细胞因子抗体，但其价格高昂且有一定的副作用。而我国中药资源丰富而且价格低廉，现代药理学研究表明大黄素具有较好的抗炎〔5〕、抗缺血缺氧〔6〕等效应，并且对培养的心肌细胞有保护作用〔7〕。通过结扎冠状动脉建立AMI小鼠模型，应用大黄素进行干预性的治疗，观察到大黄素对AMI具有改善心功能，减少心肌梗死面积的保护作用。并且能够下调心肌组织TNF-α、IL-6水平及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达，可能是其保护AMI的重要机制之一。

2 大黄素对血管的影响

2.1 大黄素对血管平滑肌细胞(VSMC)的作用途径 许多心血管疾病〔如动脉粥样硬化，高血压，经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)后再狭窄〕的发生均有VSMC的参与。

细胞增殖是细胞增殖信号作用于细胞膜或胞质受体并经细胞内信号传递进而影响细胞周期的结果，细胞周期时相的改变是影响细胞增殖的重要原因。VSMC的增殖也不例外〔8〕。

细胞周期调控蛋白包括细胞周期素(cyclin)、细胞周期素依赖性激酶(CDK)等。cyclin为参与细胞周期正性调节的蛋白质家族，是CDK的活性辅助因子。Cyclin D在细胞周期中最早被合成，于G1中期达高峰，多与CDK4/CDK6组成合酶发挥作用。Cyclin D1是VSMC主要的D型 cyclin〔9〕，cyclinD1/CDK 合酶活性在G1早期至中期达最高，从而促进细胞进入S期。众所周知，细胞增殖主要取决于DNA的合成。对于同一细胞群来说，G0/G1期细胞所占比例越低，S期细胞所占比例越高，该群细胞增殖越活跃。大黄素能使cyclinD1表达受到抑制、表达量下调，影响与CDK形成合酶，细胞周期时相发生改变，从而阻滞细胞周期G0/G1期向S期转化的进程，导致细胞的增殖能力下降。同时Lukas等〔10〕发现cyclinDl在癌细胞中有异常高表达，将cydlinD1抗体引人细胞可减弱肿瘤细胞的增殖能力。大黄素下调cyclinD1表达，究其原因可能与影响细胞增殖相关的信号传递系统酪氨酸蛋白激酶系统等相关〔11，12〕。大黄素还可能通过抑制SMC癌基因表达而影响细胞增殖。因为目前已有报道SMC受到有丝分裂因子刺激或表型转换过程中，C-fos、C-myb、C-myc癌基因表达增高，C-fos癌基因可使细胞由G0到G1期，而C-myc在细胞由G1期向S期转化时表达增高〔13〕。

血管紧张素(Ang)Ⅱ是一种重要的血管活性物质，可以自分泌和旁分泌的方式作用于VSMC，促进其增殖〔14〕。一氧化氮(NO)是抑制VSMC增殖的-种重要调节因子〔15〕，主要由NOS催化L-精氨酸生成。NOS是NO合成的限速酶，对NO的生成具有重要的影响〔16〕，它主要有神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱生型(iNOS)3种。iNOS在基础状态表达很低，但在各种刺激因素作用下表达及激活，增加NO的产生，故NO可以通过抑制VSMC增殖及迁移〔17，18〕等影响心血管疾病的发生和发展。AngⅡ和NO相互作用，影响VSMC增殖，两者之间失去平衡可能是某些心血管疾病发生发展的原因〔19〕。大黄素在10～80 μmol/L能抑制AngⅡ诱导的VSMC增殖，它可升高培养液中iNOS水平，并上调培养细胞中iNOSmRNA的表达，说明大黄素通过增加细胞iNOSmRNA表达，从而升高iNOS水平，进一步升高NOS水平，并通过增加NO水平来发挥抗增殖作用。因此大黄素对AngⅡ诱导的血管平滑肌增殖可能是通过NO信号通路发挥作用。

增殖细胞核抗原(PCNA)是1978年用免疫荧光方法鉴定出在细胞增殖期出现的核蛋白，相对分子质量为3.6×106，又称细胞周期蛋白、DNA聚合酶δ辅助因子，PCNA在DNA复制、细胞周期运行中作用巨大，其合成与细胞增殖状态相关联，在静息状态细胞PCNA合成极低，在血清刺激后增高6～7倍。纯化后生长因子(如血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子)可诱导PCNA的合成，因而PCNA是-个动物细胞增殖的关键基因〔20〕，大黄素能抑制VSMC PCNA的表达，说明大黄素可抑制细胞增殖PCNA基因产物。用了大黄素以后，平滑肌细胞的PCNA抗体染色呈阴性，说明PCNA蛋白表达受到抑制。大黄素抑制PCNA蛋白的表达，使DNA不能复制，细胞停滞于细胞周期的G0期。大黄素的这种抑制作用可能是直接作用于PCNA蛋白表达水平，亦可能作用于生长因子、信号转导、基因表达水平上，或多个环节共同作用的结果。PCNA可以看作影响SMC增殖的多种因素作用的最后的共同通路。因此可以说阻抑PCNA蛋白的表达是大黄素抑制SMC增殖的重要机制之一。

大黄素通过NADPH氧化酶促进活性氧簇(ROS)产生。ROS途径是大黄素促细胞凋亡效应的重要途径之一。ROS是一组具有高度活性的化学物质，包括超氧阴离子、氧自由基、过氧化氢等。细胞内ROS生成途径众多，主要有线粒体、内源性酶类(NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、脂加氧酶、环氧化酶)、非线粒体细胞器(CYP-细胞色素p450氧化酶)，目前研究已经证实低浓度大黄素抑制细胞增殖，高浓度大黄素促进细胞死亡。细胞死亡有两种方式：坏死和凋亡。细胞凋亡和细胞坏死的最终结果极为相似，但是它们的过程却有极大的差别〔21～23〕。细胞凋亡是一种受基因调控的主动性细胞自杀过程，是有序变化的死亡过程。细胞坏死是细胞受到强烈理化或生物因素引起细胞无序变化的死亡过程。大黄素既可以促进细胞的坏死，也可以促进细胞的凋亡，以凋亡为主。大黄素还可以通过损伤DNA，启动p53途径，无论是抑制细胞生长还是促进细胞凋亡，在大黄素抑制细胞增殖效应中均占有重要地位。p53蛋白是细胞对多种致突变应激的反应产物，如DNA损伤、异常增殖过程，激活后可以迅速抑制细胞生长。对于DNA损伤而言，轻微的损伤促使低浓度的p53表达，细胞生长停止，等待自身的修复。如果能够完成修复，细胞可以进行增殖活动;如果不能完成修复或者p53表达过高将导致细胞进入凋亡程序，整个过程主要取决于细胞类型和具体环境〔24～26〕。结果表明，大黄素能够迅速扩散进入细胞，少量分布于细胞核中。随着大黄素浓度的升高，许多DNA损伤修复基因表达均增强，如：ATM、DDBI、ERCC1、ERCC5、RAD50等。p53蛋白表达水平与大黄素浓度呈明显的正相关，大黄素可以抑制多种蛋白激酶〔27，28〕，如酪氨酸激酶 P56Ick、PKA、PKC、cdc2、CKⅠ和 CKⅡ等，动力学研究结果表明大黄素是ATP的竞争性抑制剂。已有实验〔29〕证实大黄素还可以抑制拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)。TopⅡ对于细胞染色体的稳定性至关重要，它的功能受到抑制必将产生DNA损伤。细胞核内的大黄素可能是通过竞争性抑制TopⅡ活性从而产生DNA损伤，进而启动p53途径。综上所述，低浓度大黄素抑制细胞生长，高浓度大黄素促进细胞死亡，以凋亡为主。ROS途径和p53途径是大黄素发挥效应的两个主要的、独立的途径。低浓度大黄素可能以p53途径为主，高浓度则可能以ROS途径为主。大黄素还可能通过p53途径促进细胞老化，可能通过ROS途径促进细胞自噬。

大黄素通过上述机制可以使VSMC增殖得到抑制，并促进其凋亡，对血管具有保护作用。

2.2 大黄素对血管内皮细胞的作用 正常的内皮细胞是-层连续覆盖于整个血管腔表面的扁平细胞，具有许多重要的生理功能，它在血液和组织之间构成通透性屏障，能主动摄取和降解血液中的一些小分子物质，包括5-羟色胺、活化的补体等，对限制炎症反应有重要意义;它有抗血栓功能，可防止血液成分与内皮下组织相互作用，防止血管内凝血系统激活和血栓形成。内皮细胞是一种活跃的内分泌器官，可产生多种生物活性物质如一氧化氮、前列腺素2、内皮素、AngⅡ及成纤维母细胞生长因子等，从而调节血管的张力和血管平滑肌细胞生长。生理状态下，各种收缩(促)生长因子与扩张(抑)生长因子处于平衡状态，内皮细胞形态和结构的完整是维持内皮正常功能的前提〔30〕。当内皮细胞受损、功能失调时，平衡被打破，导致白细胞、血小板黏附，血栓形成和VSMC异常增生〔31〕。血管内皮的完整和血管内皮功能的正常不仅对预防动脉硬化斑块的形成具有极其重要的作用，也对预防冠状动脉内介入治疗后再狭窄的发生具有至关重要的作用。通过大黄素对体外人脐静脉内皮细胞(HUVEC)干预和影响的研究，我们发现不同浓度的大黄素作用HUVEC 24 h和48 h，对细胞增殖活性无显著影响，与正常组比较差异无统计学意义。20、40、80 μmol/L大黄素作用72 h，能够显著抑制细胞的增殖，并且呈现剂量依赖性，与正常组比较有显著差异(P＜0.05)。提示大黄素有可能具有抑制HUVEC的增殖作用。但是对内皮细胞抑制作用的程度及机制还需要进一步研究。

大黄素还可以通过非内皮依赖性方式和内皮依赖性二种方式舒张血管，通过对内皮依赖性的舒张机制可能是通过激活血管内皮细胞NO/cGMP信号途径来实现的。NO/cGMP信号途径在调节血管平滑肌张力过程中扮演-个重要的角色，一些舒血管物质，如(ACh)，主要是通过诱导内皮细胞NOS的活性，促进内皮细胞释放NO。一方面，NO作用于可溶性鸟苷酸环化酶，引起cGMP的升高，导致血管舒张〔5〕。另一方面，由于NO可通过直接激活四乙胺(TEA)敏感型钾通道而发挥舒血管作用〔6〕。大黄素对苯肾上腺素(PE)及KCl诱导的内皮完整或去内皮大鼠胸主动脉环具有浓度依赖性的舒张作用，一氧化氮合酶(NOS)制剂L-NAME和鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ处理能显著抑制大黄素对内皮完整血管的舒张作用，提示大黄素通过内皮依赖性方式和非内皮依赖性两种方式舒张血管，并与内皮中NOS的活性相关。40 μmol/L大黄素可显著升高血管iNOS(诱导型-氧化氮合酶)的活性，对cNOS(结构型-氧化氮合酶)的活性影响不显著。从而推测大黄素通过增强iNOS的活性，升高了NO和下游信号分子cGMP的水平而舒张血管。

3 大黄素与动脉粥样硬化(AS)

AS发生的机制至今仍未十分清楚，一般认为和脂质代谢障碍有密切关系〔32，33〕。高脂血症是AS的易患因素，它主要通过对脂蛋白的氧化作用促进AS发生发展，如单核细胞浸润、血小板黏附聚集、刺激VSMC向血管内膜迁移与增殖、巨噬细胞吞噬脂质而形成泡沫细胞。脂质的不断沉积和平滑肌细胞的持续增生，并经过一系列复杂的连锁反应和恶性循环而形成AS。具有抗氧化和清除氧自由基的作用。大黄素对AS的防治作用机制可能是与抗脂质过氧化有关。它对AS形成的抑制作用在一定范围内随剂量的增大而作用增强，呈现剂量依赖关系，以80 mg/kg剂量作用最佳，不但使血清三酰甘油和总胆固醇水平降低，高密度脂蛋白胆固醇/总胆固醇升高，而且病理形态学观察也发现动脉内膜水肿消失。因此，大黄素有调血脂和抗AS作用。

另外有研究报告大黄素可以使小鼠AS斑块中的基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9表达降低，其内源性的抑制因子组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1表达升高。MMPs是-类锌离子和钙离子依赖性蛋白水解酶家族，作用是特异性地与细胞外基质成分相结合并降解细胞外基质的各种组成成分，削弱AS斑块纤维帽的结构，促进斑块破裂和血栓形成，最终导致 ACS。MMP-2和MMP-9是AS斑块中MMPs的主要成分，与AS斑块稳定性关系密切〔34〕。大黄素可以通过下调斑块中 MMP-2、MMP-9的表达，上调TIMP-1的表达，在一定程度上改变斑块的组织学构成，发挥稳定AS斑块的作用，对于防治急性心血管临床事件具有积极意义。

4 大黄素与药物洗脱支架

体外实验证实大黄素能够抑制VSMC的迁移和增殖，是支架涂层药物的可选药物〔35〕。由于支架上所载的药量非常有限，在长时间的缓慢释放过程中能否在局部维持稳定浓度对于其体内实验的效果至关重要。虽然药物主要在肝脏中进行代谢转化，但是不排除肝外组织对药物的代谢作用，因此，药物在局部的代谢转化速度也是选择支架涂层药物所需要考虑的问题。大黄素在代谢时具有以下特点：(1)诱导代谢酶(CYP)表达〔36〕;(2)某些代谢衍生物具有生物学活性〔37〕;(3)在代谢过程中伴随有一定比例的ROS生成。通过实验研究我们得出大黄素在VSMC中并不存在代谢转化。大黄素在VSMC作用24 h后上清液中浓度没有显著降低就是VSMC无法代谢大黄素最为直接的证据。并且国内已有学者〔38〕采用具有专利技术的生物可降解肝素化吗啉二酮苄酯与L-丙交酯的共聚物材料，大黄素作为药物，在自制的计算机控制的喷涂设备上成功制备了大黄素药物洗脱支架〔药物含量(150±5)μg〕。在猪的体内与裸支架和不含药的聚合物涂层支架进行了1个月和3个月的对照实验。研究发现，所制备的药物支架扩张后表面无撕裂、挂膜。此外，高含量比的药物支架(大黄素含量50%)中的药物10 d内的释放达到90%。3个月后体内涂层材料大部分发生降解，从血管切片和内膜厚度可以看出，大黄素对内膜增生有着明显的作用，可以抑制血管内的再狭窄。

总之，大黄素在心血管方面具有保护 AMI细胞，抑制VSMC和内皮细胞的增殖，通过非内皮依赖性方式和内皮依赖性二种方式舒张血管，稳定AS斑块，及制作药物洗脱支架的作用，为心血管疾病提供新的治疗方案。但就目前所知，大黄素对心血管的上述作用机制还没有完全了解透彻，有待于进一步的研究。

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