陶哲， 李进， 王妍， 安仁哲

奥卡西平对儿童良性癫痫伴中央颞区棘波患儿痫样放电和认知功能的影响

陶哲， 李进， 王妍， 安仁哲

目的 观察奥卡西平对新诊断的儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（BECT）患儿癫痫发作、癫痫样放电指数和认知功能的影响。方法 将2009－06／2010－12在大连市儿童医院癫痫门诊和住院的新诊断BECT患儿，随机分为2组。观察组（n＝25）奥卡西平的起始剂量为8～10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐步达到20～30mg／（kg·d），总疗程为12～27个月，平均16.9个月。对照组（n＝19）丙戊酸的起始剂量为10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐渐加至20～30mg／（kg·d），总疗程12～32个月，平均18.6个月。比较两组患儿癫痫发作控制情况、脑电图改变及认知情况。结果 观察组癫痫无发作率为72.00%（18／25），总有效率为88.00%（22／25），脑电图正常率为28.00%（7／25），总改善率76.00%（19／25），均优于对照组63.19%（12／19），78.95%（15／19），21.05%（4／19），63.16%（12／19），但差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患儿认知功能较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组患儿认知功能较治疗前有所提高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 奥卡西平可以有效地治疗BECT，且能够明显改善患儿的认知功能，有助于提高患儿生活质量，可作为治疗BECT首选抗癫痫药物。

癫痫； 认知； 奥卡西平／治疗应用； 儿童

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benign childhood epilepsy with centro－temporal spikes，BECT），是儿童期最常见的癫痫综合征，其发病率为7／10万～21／10万，占各种儿童癫痫的15%～24%［1］。发病年龄3～13岁，75%左右在5～10岁发病［2］。因本病主要在学龄期发病，故其对患儿认知的影响备受关注。本研究对新诊断的BECT患儿采用奥卡西平或丙戊酸单药治疗，进行随机平衡对照研究，观察奥卡西平对BECT癫痫发作、癫痫样放电指数和认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009－06／2010－12在大连市儿童医院癫痫门诊和住院的BECT患儿44例，其中男20例，女24例；BECT诊断年龄4～12岁，平均7.9岁；病程1～12个月，平均6.59个月。单纯部分发作15例，复杂部分发作18例，继发全面性发作11例。治疗前共发作次数2～7次／人，平均3.4次／人。所有患儿均检查头部MRI平扫，其中42例头部MRI正常，2例侧脑室后角脑白质异常信号。44例均详细记录家族史，其中2例有热性惊厥家族史，1例有癫痫家族史。按随机数字表法分为观察组25例和对照组19例。观察组中男11例，女14例；年龄4～12岁，平均8.4岁。对照组中男9例，女10例；年龄4～12岁，平均7.3岁。两组患儿性别、起病年龄、用药前发作次数及随访时间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 诊断标准 符合2001年国际抗癫痫联盟提出的 BECT 诊断标准［3］。

1.3 纳入标准 （1）符合诊断标准；（2）首诊病例；（3）过去6个月内两次或多次临床发作；（4）未应用任何抗癫痫药物；（5）患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 （1）其他类型癫痫患儿；（2）心、肝、肾功能异常者；（3）未应用本试验抗癫痫药物者；（4）未能按时随访者。

1.5 治疗方法 观察组奥卡西平的起始剂量为8～10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐步达到20～30mg／（kg·d），总疗程为12～27个月，平均16.9个月。对照组丙戊酸的起始剂量为10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐渐加至20～30mg／（kg·d）。总疗程12～32个月，平均18.6个月。

1.6 疗效评价指标 用药前后发作次数比较，以控制率（用药后无发作）、有效率（发作次数较用药前减少≥50%）、无效率（发作次数较用药前减少≤50%）表示；脑电图、认知功能和注意力的变化。

1.7 脑电图评价 在用药前、用药后每6个月检测一次，每次记录时间3h以上，至少记录一个完整的自然睡眠周期，监测结束后以多种导联组合方式回放分析。每例患儿至少有2次以上脑电图检测结果，比较用药前与末次脑电图结果。以正常脑电图（无异常放电）、脑电图改善（放电指数减少≥50%）及无变化（放电指数减少≤50%）来表示。

1.8 认知功能和注意能力的测定 应用韦氏儿童智力量表中国修订版（WISC－R，儿童年龄≥6岁）或应用韦氏学龄前儿童智力量表（WPPSI，儿童年龄＜6岁）对所有儿童进行智商测定。分别在用药前、用药后12个月评定。测定得出儿童的总智商（FIQ）、语言智商（VIQ）及操作智商（PIQ）。应用视听整合持续操作测验系统对进行韦氏儿童智力量表测定的观察组患儿评定其视觉和听觉的注意能力，分别得出其对视觉刺激和听觉刺激的反应控制商数（RCQ）和注意商数（AQ）。

1.9 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，计量资料以珔x±s表示，行t检验；计数资料比较行秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿疗效比较 见表2。

表2 两组患儿疗效比较［n（%）］

表2结果表明，观察组癫痫无发作率和总有效率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患儿脑电图改善情况比较 见表3。

表3 两组患儿脑电图改善情况比较［n（%）］

表3结果表明，观察组脑电图正常率和总改善率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。2.3 两组患儿智商测定结果比较 见表4。

表4 两组患儿智商测定结果比较（±s，分）

表4 两组患儿智商测定结果比较（±s，分）

注：与用药前比较，at＝2.279，2.625，2.343，P＜0.05。

组别VIQ PIQ FIQ观察组（n＝25）用药前 72.15±14.87 74.31±19.51 73.67±15.30用药后 86.55±16.05a94.36±17.56a90.55±19.19a对照组（n＝19）用药前 74.27±13.90 79.33±16.80 76.26±13.88用药后79.54±15.59 89.69±14.69 83.29±17.11

表4结果表明，观察组患儿认知功能较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿认知功能较治疗前有所提高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 观察组视觉和听觉的注意能力检测结果 见表5。

表5 观察组视觉和听觉的注意能力检测结果（±s，n＝25，分）

表5 观察组视觉和听觉的注意能力检测结果（±s，n＝25，分）

注：与用药前比较，at＝2.285，2.283，P＜0.05。

听觉刺激 视觉刺激项目RCQ AQ用药前 92.79±19.34 87.62±17.39 87.79±22.47 79.77±RCQ AQ 18.51用药后101.56±16.33 93.78±10.09 105.78±8.44a95.44±10.62a

表5结果表明，观察组患儿注意力提高，尤其是视觉注意力明显提高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

BECT一般预后良好，大多数在青春期前后停止发作。传统观念认为BECT患者不存在认知方面的问题，但随着神经心理学研究的深入，这一观点目前已受到挑战。很多临床研究表明，所谓良性癫痫主要是指临床发作和脑电图放电具有相对良性的预后，但在神经心理学方面的预后有时并不乐观［4，5］。心理学测试显示，BECT患儿常有语言结构、诵读流畅性、图片命名、视觉空间短期记忆、视运动协调性、认知灵活性等方面的缺陷，并可有学习困难、注意缺陷、行为障碍等问题［4］。这些认知功能障碍可能与临床发作、脑电图异常放电及抗癫痫药物对神经系统的作用有关［6］。治疗BECT，不仅要控制临床发作，而且要改善患儿认知功能。

丙戊酸是传统的抗癫痫药中有代表性的药物，其抗癫痫机制是：（1）促进脑内γ－氨基丁酸（GABA）合成，抑制GABA降解，从而增加脑内GABA浓度；（2）加强突触后膜对GABA的反应性；（3）通过抑制相应的酶，提高脑内另一重要抑制性递质氨基酸－甘氨酸的浓度，稳定神经膜；（4）丙戊酸可减少初级传入神经元的T型钙流［7］。丙戊酸对多种癫痫发作形式有效，既往认为是BECT的首选抗癫痫药物，但近年来因为认知问题受到质疑［8］。新型抗癫痫药物奥卡西平是卡马西平的10酮基衍生物，是一种无活性的前体物，但在进入人体后会被胞质酶在肝脏还原为有药理活性的单羟基衍化物，这种还原物在血浆中的浓度与药物剂量有明显的线性相关，能很好地通过血脑屏障而发挥作用。奥卡西平的抗癫痫机制目前还不是十分清楚，但比较一致的观点是认为它与电压依赖性钠通道的阻断有关［9］，阻断钠通道后可以使神经细胞膜由过度兴奋转为稳定，从而使反复的神经放电得到抑制，突触传递兴奋冲动的能力也相应减少。另外，奥卡西平的代谢过程基本不会受到微粒体细胞色素P450系统诱导的影响，肝酶诱导作用也很微弱，由此只能带来很小的自身诱导作用，与其他药物相互动力学影响也很小，这些都对其疗效提供了有力保障。目前国际抗癫痫联盟推荐奥卡西平为儿童部分性发作的首选药物。

本研究对新诊断的BECT患儿，采用奥卡西平或丙戊酸单药治疗，进行随机平衡对照研究，观察奥卡西平对癫痫发作、癫痫样放电指数和认知功能的影响。结果显示，奥卡西平组临床疗效、脑电图改善率均高于丙戊酸组，但差异无统计学意义，可能与样本偏小所致的偏差有关，需进一步扩大样本数进行对比研究。

本研究中奥卡西平治疗后BECT患儿认知功能和视觉注意力较治疗前明显提高和改善，差异有统计学意义，与Seo等［10］研究结果一致。结果提示，奥卡西平有改善认知功能和注意力的作用，这可能与奥卡西平有效控制临床发作和抑制异常脑电图放电有关。丙戊酸治疗后BECT患儿认知功能较治疗前有所提高，但差异无统计学意义，提示丙戊酸改善认知功能不显著。这与国内陶钧宇等［11］认为丙戊酸钠对操作智商具有不良影响，但是对语言智商和全面智商影响不明显的研究结果有所不同，可能与病例选择、监测方法、检测水平有一定关系。

总之，该研究初步证实奥卡西平可以有效地治疗BECT，且能够明显改善患儿的认知功能，有助于提高癫痫患儿生活质量。奥卡西平可作为治疗BECT的首选的抗癫痫药物；并且有必要通过多中心、大规模的随机对照试验，来进一步验证奥卡西平作为BECT治疗中传统药物（丙戊酸）的安全替代选择的可能性。

［1］ Kramer U，Zelnik N，Lerman－Sagie T，et al.Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes：clinical characteristics and identification of patients at risk for multiple seizures［J］.J Child Neurol，2002，17（1）：17－19.

［2］ 左启华.小儿神经系统疾病［M］.2版.北京：人民卫生出版社，2002：288.

［3］ Engel J Jr；International League Against Epilepsy.A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy：report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology［J］.Epilepsia，2001，42（6）：796－803.

［4］ Yung AW，Park YD，Cohen MJ，et al.Cognitive and behavioral problems in children with centrotemporal spikes［J］.Pediatr Neurol，2000，23（5）：391－395.

［5］ 王薇薇，李建川，吴逊，等.伴中央颞区棘波儿童良性癫痫与认知功能障碍研究进展［J］.临床神经电生理学杂志，2008，17（1）：41－43.

［6］ Aldenkamp AP，De Krom M，Reijs R.Newer antiepileptic drugs and cognitive issues［J］.Epilepsia，2003：44（4）：21－29.

［7］ Kelly KM，Gross RA，Macdonald RL.Valproic acid selectively reduces the low－threshold （T）calcium current in rat nodose neurons［J］.Neurosci Lett，1990，116（1－2）：233－238.

［8］ Smith－Hicks CL，Bridges DD，Paynter NP，et al.A double blind randomized placebo control trial of levetiracetam in Tourette syndrome［J］.Mov Disord，2007，22（12）：1764－1770.

［9］ Arroyo S，Dodson WE，Privitera MD，et al.Randomized dose－controlled study of topiramate as first－line therapy in epilepsy［J］.Acta Neurol Scand，2005，112（4）：214－222.

［10］ Seo JG，Lee DI，Hwang YH，et al.Comparison of cognitive effects of lamotrigine and oxcarbazepine in epilepsy patients［J］.J Clin Neurol，2007，3（1）：31－37.

［11］ 陶钧宇，胡华强.丙戊酸钠和奥卡西平对癫痫患儿认知功能的影响［J］.医药导报，2011，30（10）：1314－1315.

116012辽宁 大连，大连市儿童医院神经科

陶哲，（1975－），女，副主任医师。研究方向：小儿癫痫的诊断与治疗。

安仁哲，116012辽宁 大连，大连市儿童医院神经科。

10.3969／j.issn.1674－3865.2012.06.004

R742.1

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1674－3865（2012）06－0489－03

2012－09－03）

黄伟）

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