洪远华颖胡笑月陈锡创吴委李智平

丙戊酸对成人、儿童癫痫的全面或部分性发作均有效[1-3]。临床治疗中发现，丙戊酸的抗癫痫疗效和副反应存在着显著的个体差异，现已发现这种个体差异是由于某些基因遗传多态性导致。药物基因组学从根本上阐明了遗传因素对药物反应的影响以及基因变异所致个体对药物反应的差异[4-5]。因此，本文就丙戊酸相关药物基因组学在癫痫治疗中的作用研究展开综述，为临床医生提供参考。

1 基因多态性对丙戊酸疗效的影响

丙戊酸的疗效在癫痫临床治疗中存在较大差异，许多研究表明遗传因素与丙戊酸对患者机体反应之间有潜在的关联性。LU等[6]通过对114例仅接受丙戊酸治疗的癫痫患者进行了基因分型检测，以探索药物反应与基因遗传多态性的关系。在31个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）中，发现有8个与丙戊酸反应显著相关，包 括 SCN1A：rs1381105，rs2162600；SCN2A：rs10197716，rs2119068，rs2119067，rs353116，rs353112和 rs6740895，其中rs10197716-rs2119068之间的交互作用最为明显。SHI等[7]也发现SCN1A rs3812718和SCN2A rs2304016与丙戊酸疗效显著相关。rs3812718 A等位基因患者在丙戊酸应答组中更常见，而rs2304016 G等位基因与对丙戊酸治疗的耐药风险增加相关。另外，一项meta分析显示SCN1A多态性rs3812718 TT基因型与产生耐药性的高风险相关[8]。以上几项研究表明SCN1A和SCN2A的基因多态性在丙戊酸的治疗中起重要作用，与癫痫患者对丙戊酸的反应差异有关。

LI等[9]在接受丙戊酸治疗的211例汉族癫痫患者中，将与丙戊酸的代谢、转运相关的24个SNP进行了基因分型。发现γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）转氨酶（ABAT）rs1731017，SCN2A rs2304016和琥珀酸半脱氢酶（ALDH5A1）rs1054899与丙戊酸在我国癫痫患者中反应差异相关。CHEN等[10]在153例汉族癫痫患者中发现，MCT1 rs60844753 CC携带者的丙戊酸耐药率高于CG携带者；在广泛性癫痫亚组患者中，ABCC2 rs3740066 CC携带者的丙戊酸耐药率高于TC、TT携带者。这些研究提示检测参与丙戊酸转运相关基因的SNP，有助于协助医师或药师判断是否为这些患者选择丙戊酸进行治疗提供参考。

2 基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响

丙戊酸是控制癫痫发作的主要药物之一，个体间在药物代谢和体内血药浓度上也存在较大的差异。SUN等[11]研究在UGT2B7 C802T上有T等位基因的患者中，丙戊酸的标准谷血浆浓度远低于CC基因型的患者（TT，2.11±1.26;CT，2.31±1.25；CC，3.02±1.32，P ＜0.01），可能有必要增加具有T等位基因的个体的丙戊酸剂量，以达到50～100 μg/mL的治疗范围。与此同时，DU等[12]在研究分析癫痫儿童的UGT2B7和UGT1A4多态性与丙戊酸和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）代谢的关系中，发现UGT2B7 A268G和C802T多态性丙戊酸的血清浓度（F=3.147，P=0.047；F=22.754，P＜0.001）及其作用有较强的影响。另外，WANG等[13]通过评估12项研究，发现UGT2B7 G211T多态性与血浆丙戊酸浓度调整有关（GG对TT：P=0.01，I2=97%；GG对GT：P＜0.001，I2=0%）；C161T多态性与调整血浆丙戊酸浓度之间存在显著关联（CC与CT：P=0.01，I2=77%）；而C802T多态性对丙戊酸血清浓度无明显影响。以上几项研究提示UGT2B7基因多态性对丙戊酸药代动力学及其遗传效应有着重要影响，具有上述相关基因型的癫痫患者可能需要调整丙戊酸剂量以确保其治疗效果。

2015年印度一项纳入80例儿童的研究中[14]，UGT1A6 T19G的患病率：TT（45%），TG（38.8%）和GG（16.3%）；UGT1A6 A541G的AA（48.8%），AG（38.8%）和GG（12.5%）；UGT1A6 A552C的则为：AA（43.8%），AC（40%）和 CC（16.3%）。该研究报告了丙戊酸单药治疗癫痫患儿的UGT1A6基因型和等位基因的差异。2017年SUN等[15]发现早期创伤后癫痫发作与严重创伤性脑损伤患者的丙戊酸血药浓度和UGT1A6/CYP2C9基因多态性有关。UGT1A6 T19G/A541G/A552C双杂合子或CYP2C9广泛代谢者（EMs）丙戊酸血浆浓度较低，这些患者ICU住院时间更长，丙戊酸血浆浓度相对较低，因此治疗期间需要较高的丙戊酸剂量。这也进一步提示了UGT1A6的基因多态性与丙戊酸治疗浓度之间的相关性。MEI等[16]在接受丙戊酸单药治疗的年龄3.5～18岁的137例小儿患者中，rs28898617（UGT1A,P=0.0089）与较高的浓度/丙戊酸剂量（concentration to dose ratio of VPA，CDRV）丙戊酸标准化血浆浓度相关。MEI等[17]建立一室模型以描述丙戊酸的药代动力学，通过MassARRAY系统鉴定了12个与丙戊酸药代动力学有关的单核苷酸多态性，发现CYP2C19、UGT1A8和UGT2B7对癫痫患儿丙戊酸清除的存在影响。以上这些报告均提示UGT1A基因多态性对丙戊酸的代谢存在的一定影响，在癫痫的治疗中也需要加以关注，如给予检测相关基因型，可升高药物浓度，提高治疗疗效。

另外，CHEN等[18]也发现ABCC2的rs2273697 AA基因型患者的丙戊酸浓度显著高于GA、GG基因型患者（P＜0.001）。研究的结果表明，ABCC2基因多态性影响丙戊酸单药治疗癫痫患者的丙戊酸浓度，这可能也是影响疗效的因素。还有临床上较为普遍的现象：丙戊酸与美罗培南同时使用时，丙戊酸血浆浓度水平显著降低，考虑碳青霉烯类药物对酰基肽水解酶（acyl peptide hydrolase，APEH）活性的抑制是他们药物相互作用的触发因素。WEN等[19]对149例癫痫患者进行研究，发现美罗培南联合用药患者的尿中丙戊酸-d6β-D-葡萄糖醛酸（丙戊酸-G）浓度显著增加。携带APEH rs3816877 CC基因型的患者的丙戊酸血浆浓度显著高于CT携带者，按UGT2B7 rs7668258多态性分层时，差异仍然很明显。酰肽水解酶多态性对癫痫患者的丙戊酸药代动力学有重要影响。

3 基因多态性对丙戊酸不良反应的影响

丙戊酸为广谱抗癫痫药物，其耐受性相对良好，但是也存在发生严重不良反应的可能，主要包括肝脏毒性、高氨血症性脑病、骨代谢紊乱及肥胖症等。其不良反应的发生也患者个体相关的基因遗传多态性分不开。其中美国FDA将POLG基因做为丙戊酸标签中的药物基因组生物标记物，提示丙戊酸在已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和临床怀疑患有线粒体疾病的2岁以下儿童的禁忌。对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的2岁以上的患者，丙戊酸只能在其他抗发作性药物无效后才能使用[20]。

丙戊酸引起肝毒性的个体易感性可能是由于解毒和抗氧化酶，包括过氧化氢酶（catalase，CAT），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transterase，GSTs）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxidase，GPx）的遗传缺陷所致。MA等[21]通过对267例癫痫患者不同的肝功能情况差异，发现CAT C-262T携带者肝功能异常的风险增加（比值比3.968，P＜0.05）。OGUSU等[22]回顾性研究237例接受丙戊酸治疗的癫痫患者，发现SOD2 Val16Ala多态性是影响logit函数截获的重要协变量之一，可能会导致γ-GT水平升高。与具有SOD2 Val/Ala或Ala/Ala基因型者相比，有SOD2 Val/Val基因型的患者，γ-GT升高的平均百分比高2～4倍，SOD2 Val16Ala多态性对癫痫患者丙戊酸暴露与γ-GT升高之间的关系有影响。WANG等[23]发现在102例服用丙戊酸的患者中，与野生型（CYP2C9*1）相比，突变型（CYP2C9*3）多态性的患者丙戊酸代谢能力比大；而与野生型相比，突变型（ACSM2A）多态性的患者ALT和AST水平更高（P＜0.05）。这几项研究显示，CAT、SOD2、CYP2C9和ACSM2A基因多态性的检测，有助于避免或预防因丙戊酸引起的肝功能不全等，需给予关注。

体重增加或肥胖是丙戊酸治疗最常见的不良反应之一，BAI等[24]纳入225例接受丙戊酸治疗的中国汉族癫痫患者，使用Sequenom®MassArray iPlex平台对分化簇36（CD36）（rs1194197，rs7807607）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）（rs10865710，rs2920502）中的四个SNP进行基因分型。发现CD36 rs1194197 C等位基因、rs7807607 T等位基因及PPARγ rs10865710 C等位基因携带者被确定为丙戊酸诱导肥胖的保护因素。LI等[25]纳入212例接受丙戊酸的癫痫患者，治疗6个月后，发现20.28%的患者体质量显著增加（体重增加≥7%）。经过Bonferroni校正以进行多项测试后，瘦素受体（leptin receptor，LEPR）rs1137101和含1的锚蛋白重复激酶（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）rs1800497的等位基因与丙戊酸诱导的体重增加显著相关。以上研究提示LEPR、ANKK1、PPARγ和CD36的遗传多态性可能在预测丙戊酸盐引起的体重增加或肥胖症中具有重要价值。

另外，丙戊酸在血氨代谢、血脂代谢、骨代谢异常等方面的不良反应，也有报告与一些基因的遗传多态性相关。CHEN等[26]通过meta分析，发现氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）多态性rs1047891 A等位基因对丙戊酸诱导的高氨血症是显著的。PHABPHAL等[27]在75例服用丙戊酸的癫痫患者中，发现与野生型相比，突变型（BsmI）多态性的患者的甘油三酸酯、总胆固醇、HDL-C和LDL-C的总水平明显更高，代谢综合征患病率更高。另有研究发现COL1A1Sp1多态性中Ss或ss患者的骨密度值显著低于SS纯合子[28]。

丙戊酸在不同个体的表现存在较大的差异，这可能与基因有关。已发现与丙戊酸治疗的疗效、药物代谢的浓度及其不良反应相关的多种遗传多态性基因，具体汇总可见表1。研究丙戊酸的基因组学有助于探索个体在治疗癫痫疗效及其安全性方面的差异，以便发挥有效剂量的最大效应，提高疗效，减少不良反应的发生。临床药物治疗模式可采取以药物基因组学为导向，结合血药浓度监测，来指导癫痫患者丙戊酸的合理使用。这也将有利于降低卫生的医疗成本，利于促使医患关系和谐发展。另外，这些确切的基因多态性靶标，将可能作为生物标志物检测应用于临床，具有较好的前景。

表1 丙戊酸的药物相关基因组学情况汇总