马祖福，蒋元源，李丽，姚颖

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科，武汉 430030;2.华中科技大学同济医学院2007级临床医学二大班，武汉 430030;3.华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉 430030)

尿路感染是临床常见的感染性疾病，其中伴有复杂因素的患者，尿路感染的发生率较正常高12倍，且全身症状重，疗程长，易复发。虽然抗菌药物的不断推陈出新大大提高尿路感染的治愈率，但复杂性尿路感染的治疗仍然相当棘手，滥用抗菌药物可使尿路感染病原体分布发生改变，并诱导细菌耐药株产生，因此合理应用抗菌药物显得尤为重要。笔者回顾性分析我院收治的188例复杂性尿路感染的临床资料，探讨尿路感染的致病菌分布及其对抗菌药的耐药情况，以指导临床合理使用抗菌药物。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2004年1月～2009年1月我院住院治疗、尿病原体培养阳性的复杂性尿路感染患者188例，其中女137例，男51例;年龄16～70岁，中位年龄43岁。复杂性尿路感染指伴有尿路梗阻、尿流不畅、结石、尿路先天畸形及膀胱输尿管反流等解剖和功能上的异常，或在慢性肾脏疾病基础上发生的尿路感染［1］。

1.2 方法

1.2.1 尿病原体培养和药敏实验 所有患者均行清洁中段尿培养，培养阳性者同时进行抗菌药物敏感实验，标准参照全国临床检验操作规程［2］。主要试验的抗菌药物有氨苄西林、头孢菌素类、喹诺酮类、氨基苷类和碳青霉烯等。超广谱 β-内酰胺酶(extended spetrumβ-lactanase，ESBLs)检测按临床实验室国际会议标准进行［3］。

1.2.2 细菌性尿路感染的阳性判断标准 符合下列指标之一者，结合临床尿路感染症状可确认。①正规清洁中段尿(要求尿停留在膀胱中＞4 h)培养杆菌定量≥105·mL-1或球菌≥104·mL-1;②膀胱穿刺的尿培养阳性;③正规清洁中段尿沉渣革兰染色后用油镜观察，每个视野细菌＞1个，若无症状，需连续2次尿培养阳性，且细菌及亚型相同。

1.2.3 分析指标 采用回顾性分析方法，记录患者的年龄、性别、原发病、抗菌药物使用以及尿路感染的复杂性因素等情况。同时统计分析致病菌分布情况，计算细菌耐药率并比较各种抗菌药物的敏感性，对3种或3种以上的抗菌药物耐药则定义为多重耐药。

1.3 统计学方法 构成比或率的比较采用χ2检验或Fisher’S精确概率计算法。

2 结果

2.1 复杂因素和致病菌的分布 在188例培养阳性的尿路感染中，主要复杂因素包括:尿路结石、尿路梗阻、尿路畸形、膀胱-输尿管返流、慢性肾脏病、多囊肾、神经性膀胱、糖尿病肾病和妊娠等。其中≥2种复杂因素的77例(41.0%)，尿培养前曾经使用过抗菌药物110例(58.5%)，使用过两种以上抗菌药物47例(25.0%)。致病菌分布情况见表1。

2.2 复杂性尿路感染致病大肠埃希菌的耐药情况引起复杂性尿路感染大肠埃希菌的耐药情况见表2。多重耐药大肠埃希菌有50例，发生率为65.8%。

2.3 复杂性尿路感染致病球菌的耐药情况 引起复杂性尿路感染致病球菌的耐药情况见表3。

2.4 ESBLs酶检测结果 大肠埃希菌是最常见的产ESBLs菌株的细菌，阳性率为48.2% ，其次为肺炎克雷白杆菌，阳性率为41.2%。

2.5 临床治疗情况 188例复杂性尿路感染患者的治疗严格按照药敏试验结果选用抗菌药物，治疗10 d。按照第2届全国肾脏病学术会议提出的疗效判定标准，178例治愈，治愈率94.7%。1 a内复发72例，复发率高达40.4%。

表1 复杂性尿路感染的致病菌分布情况Tab．1 The distribution of pathogenic bacteria in complicated urinary tract infection

3 讨论

相对于非复杂性尿路感染，复杂性尿路感染的致病微生物不仅种类广，而且耐药率高［4］。本组188例住院复杂性尿路感染的主要致病菌为大肠埃希菌，其次为肠球菌、肺炎克雷白杆菌、假单胞菌属、不动杆菌属和奇异变形杆菌等，混合感染和真菌感染率亦较高。与国外的文献报道相似［5］，笔者亦发现肠球菌的感染率呈逐年上升，成为复杂性尿路感染的重要病原体，特别是住院患者，耐多种抗菌药物，包括:青霉素G、氨苄西林、高浓度庆大霉素、喹诺酮类和红霉素等。对于肾盂肾炎和多重抗药性肠球菌引起的复杂尿路感染治疗的潜在注射剂包括达托霉素和利奈唑胺等，氨基苷类或利福平可被看作是严重感染的辅助治疗。

抗菌药物的不断创新提高尿路感染的治愈率，改善患者的预后，但其广泛使用使尿路感染面临新问题:①诱导耐药性的产生;②致病菌可能发生变种;③二重感染的发生。引起尿路感染的细菌多为条件致病菌，本组188例住院复杂性尿路感染的主要致病菌对抗菌药物亦有较高耐药性，是反复发作和医源性尿路感染的主要致病菌。此外，由于强效抗菌药物的使用，二重感染率也在不断上升。

表2 大肠埃希菌的耐药情况Tab．2 Resistance of Escherichia coli 株

尿路感染细菌耐药性呈逐年上升趋势。引起住院复杂性尿路感染的大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率高达90.4%，对喹诺酮类药物耐药率高达66.1%，对复方磺胺甲唑的耐药率也高达70.0%。多重耐药大肠埃希菌有50例，发生率为66.8%。耐药率高与部分患者反复使用抗菌药物有关。笔者对居首位的致病大肠埃希菌进行了耐药性分析，结果显示其对亚胺培南、美洛培南和哌拉西林/他唑巴坦敏感性最高，其次是阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢西丁、阿莫西林/克拉维酸和呋喃妥因;而对广泛使用的氨苄西林、哌拉西林和喹诺酮类显示高度耐药性，说明这些药物已不能单独用于复杂性尿路感染的经验治疗。值得注意的是，即使添加了舒巴坦的氨苄西林耐药率仍高达46.7%，而添加他唑巴坦的哌拉西林耐药率明显降低，为3.2%。喹诺酮类抗生素具有疗效好，在肾脏和前列腺中药物浓度高，无明显肾毒性和可口服等优点，在临床上被广泛用于治疗复杂性尿路感染，由此也导致了尿路感染致病菌对喹诺酮类药物耐药性迅速上升。西班牙报道大肠埃希菌对喹诺酮类耐药率在过去10 a中从3%上升为23%［6］。而本研究喹诺酮类药物的耐药率更高达66.1%。

本组药敏分析结果显示，尿路感染对头孢菌素类抗生素耐药率较高，均大于50%，可能和近年来头孢菌素类抗生素广泛使用造成耐药率上升有关。本组检出多例菌株为ESBLs酶阳性，大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌是最常见的产ESBLs菌株的细菌，应用第3代头孢菌素治疗是导致产ESBLs菌株出现及传播的主要因素。ESBLs是由细菌质粒介导的由普通的β-内酰胺酶基因突变而来，可在同种菌或异种菌间通过接合、转化和转导而转移，使敏感菌变为耐药菌而引起严重的院内交叉感染和院外耐药菌的扩散［7］。ESBLs水解青霉素类、头孢菌素类、氨曲南类药物，使其丧失杀菌活性，故临床若尿中检出ESBLs阳性菌，不宜使用该类药物治疗。目前最有效的抗生素为碳青霉烯类，其次，头孢西丁及含酶抑制剂的复合剂(如头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦等)、氨基苷类部分有效。

总之，大肠埃希菌仍是复杂性尿路感染的主要致病菌，但肠球菌、克雷白杆菌、阴沟肠杆菌等细菌比例有所增加。这些细菌耐药性高，部分呈多重耐药。复杂性尿路感染因存在泌尿系统结构或功能异常，致病菌范围广泛，常对一个或多个抗生素耐药，临床治疗相对困难，具有起效慢、疗程长、复发率高和细菌清除率低等特点。临床治疗应尽量根据药敏结果选择抗菌药物，也可根据尿液涂片革兰染色结果先予以经验性治疗，再根据药敏结果调整用药。口服还是静脉用药主要根据患者的感染程度、上尿路感染还是下尿路感染、全身中毒症状、外周血白细胞及C-反应蛋白水平、原发病以及是否并发菌血症或败血症等综合考虑。常规细菌培养阴性者仍有症状或白细胞尿者一定要做中段尿高渗培养，判断是否有L-型细菌感染。必要时还需做支原体、衣原体、真菌和结核杆菌等培养。经验性抗感染治疗，必须选用抗菌谱能覆盖所有可能相关病原的广谱抗生素，首选碳青霉烯类、阿米卡星、头孢他啶，而氨苄西林、复方磺胺甲唑和喹诺酮类不宜作为经验用药。复杂性尿路感染总的治疗原则:治疗彻底+定期复查。

［1］ 王海燕.肾脏病学［M］.3版.北京:人民卫生出版社，2008:1246.

［2］ 叶应妩，王毓三.全国临床检验操作规程［M］.2版.南京:东南大学出版社，1997:559-560.

［3］ 谭肖鹂，何丽容.239株革兰阴性杆菌超广谱β-内酰胺酶的检测及耐药性分析［J］.新医学，2003，34(4):214-216.

［4］ 王悦.复杂性尿路感染临床分析［J］.中国现代医生，2008，46(1):19-20.

［5］ SWAMINATHAN S，ALANGADEN G J.Treatment of resistant enterococcal urinary tract infections［J］.Curr Infect Dis Rep，2010，12(6):455-464.

［6］ GUAJARDO-LARA C E，GONZALEZ-MARTINEZ PM，AYALA-GAYTAN JJ.Antibiotic resistance of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections.What antimicrobial to use?［J］.Salud Publica Mex，2009，51(2):155-159.

［7］ MARIJAN T，PLECKO V，VRANES J，et al.Characterization of ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains isolated from urine of nonhospitalized patients in the Zagreb region［J］.Med Glas Ljek Komore Zenicko-doboj Kantona，2010，7(1):46-53.