李浩冬，刘敏如，王沈阳，袁华梅

［1.江苏(扬子江)药物研究院，江苏泰州 225321;2.扬子江药业集团有限公司，江苏泰州 225321］

二甲双胍格列吡嗪片为2种口服降糖药组成的复方片剂，该药最早由百时美-施贵宝公司开发，于2002年由美国食品药品管理局批准上市，商品名METAGLIP，其适应证为:用于饮食和体育锻炼不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗。该药中的二甲双胍通过增强胰岛素敏感性、降低肝糖元异生和减少肠道糖的吸收，提高机体对葡萄糖的利用来控制血糖水平，格列吡嗪则通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖，二者联合使用可通过作用机制上的互补来提高疗效，纠正2型糖尿病患者的多种代谢紊乱状况，增强对血糖的控制［1-2］。目前国内有多家单位参照METAGLIP研制二甲双胍与格列吡嗪的复方制剂，扬子江药业集团有限公司于2006年6月23日获得该品种临床批件，并已顺利完成随机双盲多中心临床试验，现将临床研究结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 受试者选择 病例入选时间2006年12月～2007年11月，入选标准:①30～70岁的2型糖尿病患者(WHO标准，1999年)，男女不限;②体质量指数(bodymass index，BMI)19 ～35 kg·(m2)-1;③入选前3个月内未使用胰岛素治疗;④单纯饮食控制、运动治疗1个月以上或饮食控制、运动治疗基础上合并应用以下降糖药之一者:磺酰脲类药物、二甲双胍、阿卡波糖、格列奈类降糖药(那格列奈或瑞格列奈)，剂量稳定＞1个月;⑤空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)值7.0～13.0 mmol·L-1。排除标准:①肝功异常:丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)为正常上限1.5倍以上者，肝功能正常至正常值1.5倍内者加测乙肝表面抗原，阳性者;②肾脏损害:血肌酐超过正常上限者;③有严重心、脑血管疾病或慢性缺氧性疾病者;④收缩压(systolic blood pressure，SBP)＞160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒张压(diastolic blood pressure，DBP)＞95 mmHg者;⑤有明显血液系统疾病者;⑥有其他内分泌系统和代谢性疾病，如甲状腺功能亢进、皮质醇增多症等;⑦对双胍类药物或磺脲类过敏、磺胺类药物过敏者或频发低血糖者;⑧近6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷者。

1.2 药物来源 试验药:二甲双胍格列吡嗪片，每片含盐酸二甲双胍250 mg和格列吡嗪2.5 mg，扬子江药业集团有限公司提供，批号:06102001。对照药:盐酸二甲双胍片，规格:每片250 mg，上海医药有限公司信谊制药总厂生产，批号:060901。格列吡嗪片，规格:每片2.5 mg，迪沙药业集团有限公司生产，批号:20060807。二甲双胍格列吡嗪片模拟药、盐酸二甲双胍片模拟药、格列吡嗪片模拟药:外观、颜色与气味均与所模拟药物相同的空白淀粉片，由扬子江药业集团有限公司提供。试验组用药:复合膜袋装，内装二甲双胍格列吡嗪片、盐酸二甲双胍片模拟药、格列吡嗪片模拟药各1片。对照组用药:复合膜袋装，内装二甲双胍格列吡嗪片模拟药、盐酸二甲双胍片、格列吡嗪片各1片。

1.3 试验设计与用药方法 本试验采用随机、双盲、双模拟、多中心，二甲双胍格列吡嗪片与盐酸二甲双胍片和格列吡嗪片联合应用平行对照的研究方法，由南京医科大学第一附属医院(即江苏省人民医院，为本次试验组长单位)、南京市第一医院、安徽省立医院、安徽医科大学第一附属医院、南京军区福州总医院、兰州医科大学第一医院联合对本品进行有效性和安全性评价。

整个试验过程历时14周，清洗期2周，双盲治疗期12周。患者分别于双盲治疗期的第2，4，8，12周末接受访视。双盲治疗期患者的初始治疗剂量，试验组:口服试验用药，早晚餐前各服1袋;对照组:口服对照用药，早晚餐前各服1袋。服药2周后，FBG 3.5～7.0 mmol·L-1者剂量不变;＞7.0 mmol·L-1者执行加量用药程序;＜3.5 mmol·L-1者3 d内复查FBG，仍＜3.5 mmol·L-1者退出试验。服药 4及8周后，FBG 3.5 ～7.0 mmol·L-1者剂量不变;＞7.0 mmol·L-1者执行加量用药程序;＜3.5 mmol·L-1者减去加服的药物，如未服加量药物则3 d后复查FBG，仍＜3.5 mmol·L-1者退出试验，FBG ＞13.0 mmol·L-1者 3 d内复查，仍＞13.0 mmol·L-1者退出试验。

加量用药的顺序，常规用药:即早、晚餐前各服1袋;第1次加量:在常规用药的基础上在午餐前加服1袋;第2次加量:在常规用药的基础上在早、午、晚餐前各加服1袋;第3次加量:在常规用药的基础上在早、晚餐前各加服1袋，午餐前加服2袋。最大服药剂量为盐酸二甲双胍1 500 mg·d-1、格列吡嗪15 mg·d-1。

1.4 观察指标与疗效判定 标准疗效指标:每次访视均监测FBG，0周及12周访视时增加餐后2 h血糖(2 hPBG)及糖化血红蛋白(hemoglobin Alc，HbA1c)检查。安全性指标:肝、肾功能，血常规、尿常规，心电图，不良事件(低血糖、消化道症状等)。随诊血糖测定均采用末梢血，使用拜耳拜安易血糖仪测定，每次连测2次，取平均值。HbAlc测定实行中心化检测。血、尿常规采用自动检测仪测定。血生化指标采用自动生化仪测定。

1.5 统计学方法 本试验由南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系进行统计分析，采用SAS 9.1.3统计分析软件进行计算。根据变量的数字特征，对计量资料采用均数±标准差进行统计描述，与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异，两组治疗前后的变化采用方差分析(ANOVA)进行比较。对计数资料采用频数(构成比)进行统计描述，两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组及完成情况 经过筛选，共有240例患者进入试验，试验组和对照组各120例，两组入选时一般情况(性别、年龄、病程、身高、体质量、BMI、饮食运动控制情况、糖尿病用药情况及既往史情况)、基础生命体征及用药前的FBG、2hPBG和HbA1c差异无统计学意义(均P＞0.05)，具有可比性。在给药过程中脱落24例，脱落率10.0%，其中试验组11例，对照组13例，无剔除病例。进入FAS统计病例数218例(试验组和对照组各109例)，PPS统计病例数240例，SAS统计病例数240例。两组患者执行加药程序的比例:试验组66.67%，对照组65.00%，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 临床疗效分析

2.2.1 HbAlc变化情况 在治疗12周后，两组HbA1c都较用药前明显下降，下降值和下降率前后比较差异有统计学意义。但两组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后HbA1c比较 %±s

表1 两组治疗前后HbA1c比较 %±s

组别 例数 治疗前 治疗后 下降值 下降率试验组 109 9.53±2.53 7.86±1.48 1.67±1.65 15.16±12.40对照组 109 9.19±2.23 7.72±1.57 1.47±1.44 14.41±12.23

2.2.2 FBG变化情况 试验组和对照组治疗2，4，8，12周后各时点FBG都较治疗前有所下降，下降值和下降率前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组间下降值和下降率比较在2，4，8周差异无统计学意义(P＞0.05)，仅在12周时试验组优于对照组(P＜0.05)。分析结果表明，在扣除中心、时间及基线、性别、年龄等协变量的影响后，A药和B药对FBG平均水平的影响差异无统计学意义(FAS集中P=0.797 7，PPS集中P值为0.936 6);FBG随时间的变化趋势在两组间也无统计学差异(FAS集中P=0.216 3，PPS集中P值为0.089 8)，见表2。

2.2.3 2hPBG变化情况 试验组和对照组治疗后餐后2hPBG都较治疗前有所下降，下降值和下降率差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组间下降值和下降率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

2.3 安全性分析

2.3.1 不良事件和不良反应 试验组不良事件为26例，发生率21.67%，不良反应16例，发生率13.33%;对照组不良事件21例，发生率17.50%，不良反应14例，发生率11.67%。两组比较差异无统计学意义。两组严重不良事件各1例。试验组低血糖反应1例，对照组3例，均为轻度。其他不良反应主要是:试验组轻度腹泻3例，对照组2例;试验组轻度腹胀2例，对照组1例;试验组发生轻度胃部不适与胃肠道反应5例，轻度恶心呕吐1例，口干、心悸1例;对照组发生轻度水肿、轻度皮肤瘙痒、总胆固醇升高、肝区不适各1例。上述不良反应均为轻度，大多数患者未采取措施能自行缓解，部分患者减量或停药后缓解。

表2 两组治疗前后FBG比较 mmol·L-1±s

表2 两组治疗前后FBG比较 mmol·L-1±s

与本组治疗前比较，*1 P＜0.05;与对照组比较，*2 P＜0.05

组别 例数 治疗前 周后 周后 周后 周后 周下降值试验组 109 9.31±1.55 7.78±1.58*1 7.40±1.26*1 7.07±1.17*1 6.93±1.11*1*2 2.38±1.74对照组 109 9.33±1.68 8.06±1.76*1 7.46±1.69*1 7.22±1.49*1 7.26±1.52*1 2.06±1.97 2 4 8 12 12

表3 两组治疗前后2 h PBG比较mmol·L-1±s

表3 两组治疗前后2 h PBG比较mmol·L-1±s

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试验组1例严重不良事件为肝功能受损，考虑与药物有关，停用药物退出研究予保肝治疗，研究结束时仍存在;对照组发生1例糖尿病神经病变症状，判断与药物无关，治疗后症状缓解。

2.3.2 实验室指标变化情况 试验组和对照组患者用药4和12周后实验室指标都有部分变化，大多数变化无临床意义。治疗前正常，治疗后异常，且可能与药物有关的实验室指标主要为:试验组ALT升高2例，其中1例很可能与药物有关，对照组1例;两组三酰甘油升高各1例，可能与药物有关，嘱其控制饮食后缓解;试验组AST升高2例，其中1例很可能与药物有关;对照组血小板下降、尿糖增加、总胆固醇升高各1例，可能与药物有关。对照组心电图用药前正常用药后出现期前收缩1例，很可能与药物有关。

3 讨论

以上临床研究中，无论二甲双胍和格列吡嗪的复方制剂还是联合使用两种药物的单方制剂，经过12周治疗，FBG、2 h PBG和HbA1c均比治疗前明显降低，显示两种药物联合治疗带来的良好降糖效果，这与二甲双胍和格列吡嗪两药联合使用的作用机制相吻合。

对照二甲双胍和格列吡嗪的国内外研究，本次试验中二甲双胍格列吡嗪片的不良反应与前两者相似，患者能良好耐受该药，试验中未出现严重不良反应，说明该药具有较好的安全性。

临床研究结果显示，复方制剂组与单方联合用药组比较，并没有出现明显的降糖优势，仅在治疗12周后，以2 h PBG为评价标准时，试验组有效率比对照组高，这和国外的研究结果不完全一致［3］。分析原因主要可能有以下3点:一是本研究对照组用的是二甲双胍和格列吡嗪的单药联合治疗，而不是单用这两种药物之一;二是随访观察时间不够长，复方制剂组尚未能显示其优势;三是可能因本研究采用固定医生、固定时间随访，并随时提醒患者服药，故两组患者均有很好的依从性，这与临床诊疗过程中患者的实际用药习惯有不同之处。国外研究已经表明，门诊患者长期服用二甲双胍格列吡嗪复方制剂对血糖控制显著优于单用二甲双胍或格列吡嗪，其重要的原因就是复方制剂患者较两种单药联合使用患者的依从性更好［3］。

一种降糖药能否发挥好的降糖效果，除了和药物剂量、种类等有关外，患者服药的依从性至关重要［4］。复方制剂一方面可以在不增加单药剂量的情况下达到良好的治疗效果，从而提高用药安全性，另一方面可以减少服用药物的数量，从而提高患者的依从性，与两种单药一起服用相比，复方制剂使用更加方便，服药误差更小。因此，对需要长期联合使用多种降糖药的患者来说，二甲双胍和格列吡嗪的复方制剂更适宜在临床中推广使用。

［1］ OTTOM，BREINHOLT J，WESTERGAARD N.Metformin inhibits glycogen synthesis and gluconeogenesis in cultured rat hepatocytes［J］.Diabetes Obes Metab，2003，5(3):189-194.

［2］ PETER P，FRANK R，NICK G，etal.Sulfonylurea stimulation of insulin secretion ［J］.Diabetes，2002，51(Suppl3):368-376.

［3］ GOLDSTEIN B J，PANSM，RUBIN C J.Multicenter，randomized， double-masked， parallel-group assessment of simultaneous glipizide/metformin as second-line pharmacologic treatment for patients with type 2 diabetes mellitus that is inadequately controlled by a sulfonylurea［J］.Clin Ther，2003，25(3):890-903.

［4］ GUILLAUSSEAU P J.Influence of oral antidiabetic drugs compliance on metabolic control in type 2 diabetes.a survey in general practice［J］.Diabe Metab ，2003 ，29(1):79.