甲磺酸伊马替尼不良反应的文献分析
2011-12-08谢周涛李德秀
谢周涛,李德秀
(湖北省新华医院药学部,武汉 430015)
甲磺酸伊马替尼(imatinib)是一种酪氨酸激酶抑制药,靶向抑制费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病产生的具有酪氨酸激酶活性的异常蛋白Bcr-abl。2001年5月10日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市用于Ph+慢性粒细胞白血病加速期、急变期以及α-干扰素治疗失败后的慢性期治疗,实现分子靶向治疗的目标[1]。其后FDA又批准增加该药新的适应证:用于治疗无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤[2]。2002年4月中国国家食品药品监督管理局批准甲磺酸伊马替尼在国内应用于临床。甲磺酸伊马替尼在国内使用近9 a,出现一些药品不良反应(ADR)报道,笔者查阅资料,对其进行分析。
1 资料来源与方法
检索中国医药期刊全文数据库、中华医学会期刊数据库等,收集2003~2009年国内甲磺酸伊马替尼的不良反应报告,共查阅到符合标准的文献29篇,共计1 893例患者使用甲磺酸伊马替尼。通过查阅原文,对报告中的信息进行统计分析,内容包括患者性别、年龄、用药情况及不良反应临床表现等。
2 结果
2.1 患者的年龄和性别 甲磺酸伊马替尼在成年人和儿童中使用1 893例,发生不良反应663例,占35.0%,其中男451例,女212例,包括儿童3例;年龄6~81岁,平均年龄47.3岁。
2.2 原患疾病及用法 在接受伊马替尼治疗期间未接受化疗或其他治疗。伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病初始剂量:慢性期为400 mg·d-1,加速期和急变期为400或600 mg·d-1持续口服,治疗过程中根据患者血常规和药物不良反应严重程度,及时调整药物剂量或暂时停药。儿童服用伊马替尼的初始剂量为100 mg·d-1,根据耐受情况,可调整为200 mg·d-1。
伊马替尼给予恶性胃肠道间质肿瘤治疗的开始剂量为400 mg·d-1,饭后顿服。伊马替尼耐药后剂量增加为600或800 mg·d-1。因药物不良反应不能耐受或原发耐药的患者,可停止伊马替尼治疗。
2.3 ADR发生时间分布及转归 伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病时,所有患者接受治疗后均出现不同程度的白细胞、血红蛋白及血小板减少,发生于治疗后6~15 d。邱宏春等[3]报道血小板减少者,发生于治疗后5~18 d。患者经暂时减量或停药,并辅以适当支持治疗,均坚持完成治疗。黄敬青[4]报道该药的主要不良反应为造血功能受抑制,表现为白细胞和血小板在短期内明显下降,最早者在用药后3 d开始下降,13~26 d后达低谷,4~6周后开始上升并稳定,其中急变期患者下降尤为明显,加速期患者次之,慢性期患者下降相对较为温和。伊马替尼治疗恶性胃肠道间质肿瘤时,未见文献不良反应发生时间的详细记载。
2.4 ADR的临床表现 非血液学不良反应临床表现主要有:水肿,主要是眼睑及下肢水肿,尤以眼睑水肿常见;肌肉痉挛,主要下肢肌肉抽搐;肝、肾功能异常23例,表现为转氨酶、胆色素及肌酐轻度上升;刘明娟[5]、张颖[6]等报道剥脱性皮炎 2 例,黄疸 1 例[7];脑水肿1 例[8];室性期前收缩1 例[9];出血13 例,主要为消化道出血和腹腔出血。见表1。
血液学指标异常主要有:白细胞减少146例(22.0%),在治疗初期患者出现了Ⅲ级白细胞减少(<2.0×109·L-1);血小板减少107例(16.1%),患者出现Ⅲ级血小板减少(<50×109·L-1)。以上药物不良反应多不影响治疗,在继续治疗过程中逐渐减轻。
表1 663例患者ADR临床表现分布
3 讨论
综上所述,甲磺酸伊马替尼的不良反应虽然十分常见,然而多为轻至中度反应,绝大多数患者能耐受,一般不需要调整剂量或停药。患者出现消化道出血发生率低,但出血量比较大,可能与甲磺酸伊马替尼诱导巨大肿瘤快速坏死有关。
导致血液学指标异常是甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病中常见的不良反应,疾病进展期发生率较慢性期发生率明显增高,但在治疗胃肠间质肉瘤时却较少出现。提示血液学毒性的发生除了可能因甲磺酸伊马替尼通过抑制c-kit或与c-kit无关的机制导致正常造血干细胞生长受抑制外,还与患者具有较高的白血病负荷或正常造血克隆数量或功能的欠缺。
有文献报道应用伊马替尼的患者出现严重充血性心力衰竭和左心室功能障碍。这些患者大多有高血压、糖尿病及冠状动脉疾病。临床前实验显示,使用伊马替尼的小鼠出现左心室收缩性功能障碍,并可致分离的心肌细胞死亡。浸润的嗜酸性粒细胞颗粒所产生的炎症反应及嗜酸性粒细胞的溶解可能是导致急性左室功能障碍的主要原因。还有人认为,心脏功能障碍可能和抑制蛋白酪氨酸激酶有关。
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠间质瘤开创了肿瘤靶向治疗的新时代,具有较高的临床应用价值。在用药初期,要密切监测患者各项生理指标变化,以便及时调整药物剂量,加强支持治疗或暂停用药,积极预防不良反应的发生。
[1] COHEN M H,WILLIAMSG,JOHNSON JR,etal.Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia[J].Clin Cancer Res,2002,8(5):835-842.
[2] DAGHER R,COHEN M,WILLIAMSG,et al.Approval summary:imatinibmesylate in the treatmentofmetastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumurs[J].Clin Cancer Res,2002,8(10):3034-3038.
[3] 邱宏春,孔荣,吴鹏飞.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床观察[J].湖南中医药大学学报,2009,29(11):53-55.
[4] 黄敬青.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞血病疗效观察[J].中国实用医刊,2009,36(19):5-6.
[5] 刘明娟,施兵,刘丽辉,等.甲磺酸伊马替尼致剥脱性皮炎1例[J].中国全科医学,2009,12(5):885.
[6] 张颖,娄世峰,陈林,等.甲磺酸伊马替尼诱发剥脱性皮炎1 例[J].重庆医科大学学报,2007,32(8):868.
[7] 陈燕华.甲磺酸伊马替尼致黄疸[J].药物不良反应杂志,2007,9(2):141-142.
[8] 陈心传,刘霆,崔旭.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病出现脑水肿1例[J].中华血液学杂志,2001,25(7):128.
[9] 刘芳,杨清明,彭朝津,等.伊马替尼诱发频发室性期前收缩1例[J].中华血液学杂志,2005,26(8):508.