高宁，罗志琴，谢广茹，王晨

(天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津医科大学附属肿瘤医院1.药剂科;2.中西医结合科，300060)

2005年以来，中药注射剂事件的频发引起国家有关部门及社会各界的高度关注，加强中药注射剂的注册管理，进一步完善己上市品种的药品标准，开展再评价工作势在必行。2008年国家药品不良反应监测中心发布《关于印发“高风险品种‘风险管理计划’推进行动”的通知》，各生产企业积极响应，正大青春宝药业有限公司生产的参麦注射液即在申请者之列。我院受天津市药品不良反应监测中心的委托进行该药品上市后安全性再评价研究。依据药品说明书功能主治的记载“益气固脱，养阴生津，生脉。用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。能提高肿瘤患者的免疫机能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应”筛选适用该药病例进行评价。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 临床资料 选取2009年5～12月在我院中西医结合科应用参麦注射液的全部住院患者492例为再评价对象。出现与再评价药品相关的不良反应病例纳入观察组。

1.1.2 再评价药品 参麦注射液(正大青春宝药业有限公司生产，规格:50 mL)，共使用了7个批号的药品，各批号药品筛选病例数见表1。

表1 各批号再评价药品筛选病例分布情况

1.2 方法

1.2.1 前期工作再评价 方案首先经过我院药事管理委员会和医院伦理委员会论证，同意在我院进行再评价。确立以中西医结合科、药剂科的医生、护士和药师组成的研究团队，及任务分工。并对参研人员进行培训，包括:参麦注射液生产质量控制、适应证、用法用量;再评价方案、《参麦注射液上市后再评价监测表》和《筛选卡》填写;以及不良事件处理。

1.2.2 开放式对照研究 ①筛选组病例:根据患者情况，研究科室内每例给予参麦注射液治疗的住院患者都作为筛选组病例填写筛选卡，无遗漏和重复。②观察组病例:筛选组病例出现药品不良反应，且怀疑该反应与参麦注射液有关的病例，纳入观察组，填写监测表。③对照组病例:选择筛选组病例未出现药品不良反应，与观察组病例同期(±7 d)给予参麦注射液、且原患疾病与观察组病例相同或相似的2个阴性病例填写对照组监测表。

1.2.3 不良反应/不良事件观察 从开始用药，即第1滴药液进入人体开始，密切观察30 min，观测有无不良事件发生，30 min后采取医护人员定期检查或由患者主动汇报的方法观察，患者出院后电话回访直至用药后15 d，停止主动观察。15 d后仍接受患者的主动汇报，并注意鉴别与用药的相关性，加以记录。出现严重不良反应/事件立即上报天津市不良反应监测中心。

2 结果

2.1 患者基本情况 2009年5～12月，我院根据筛选标准共收集填报参麦注射液上市后安全性再评价筛选卡492份。其中男248例，女244例，比例接近1∶1。筛选病例分布于各个年龄段，患者15～88岁，中位年龄58岁。＞50岁患者405例，占82.3%，筛选病例的年龄与性别分布见表2。

表2 492例患者的性别与年龄分布情况 例

筛选病例中，患者原发疾病除1例是肺结核外，其余均为恶性肿瘤，分布于各主要脏器和系统，包括血液系统(恶性淋巴瘤等)20例、呼吸系统(肺癌等)213例，消化系统(胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等)120例，盆腔泌尿系统(卵巢癌、宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌等)50例，生殖和内分泌系统(乳腺癌、睾丸畸胎瘤等)51例，头颈部肿瘤(甲状腺癌、头颈部癌、舌癌、腮腺癌等)17例，其他肿瘤和原发待查病例20例。其中肺癌患者最多212例，其次是乳腺癌48例。另外，双或多原发肿瘤14例，并发良性肿瘤4例，并发基础疾病:心血管病10例，糖尿病、消化道疾病各5例，呼吸道疾病2例，其他病症3例。病程跨度较大，病程10 d～30 a，中位病程10个月，平均23个月。全部筛选病例既往均无变态反应史。

2.2 用药情况 因我院筛选病例的病种主要为恶性肿瘤，应用参麦注射液主要是作为抗肿瘤辅助用药。用于减少化疗药物引起的毒副作用409例(83.1%)，提高机体免疫机能83例(16.9%)。用药时间2～25 d，中位用药天数9 d，平均10.2 d。除1例患者在用药7 d后放弃治疗而停药，2例患者第1次用药即出现不良反应而停药外，其余489例均完成本次治疗观察;另有8例进行了第2疗程的治疗，用药6～27 d。

参麦注射液给药剂量，每次50～150 mL，qd，其中每次给予参麦注射液50 mL 53例(10.8%)，100 mL 435例(88.4%)，150 mL4例(0.8%)。所用与药品配伍的稀释溶媒主要包括5%葡萄糖注射液(GS)、0.9%氯化钠注射液(NS)和果糖注射液。其中选用250 mL5%GS的有275例(55.9%)、0.9%NS 188例(250 mL130例，100 mL 58例)，占38.2%，250 mL果糖29例(10%22例，5%7例)，占5.9%。没有与研究药品联合使用的其他静脉、肌内注射药品。

2.3 观察结果 492例中发生不良反应2例(0.4%)，均无药品致变态反应史，其中1例患者为过敏体质。不良反应表现为荨麻疹和心悸各1例，程度均较轻，经及时停药处理而治愈。例1，女，42岁。患者静脉滴注参麦注射液100 mL，2 min后出现荨麻疹，立即停药并肌内注射苯海拉明20 mg，10 min后症状消失。例2，女，55岁。患者静脉滴注参麦注射液50 mL，输注约 15 min后出现心悸、心慌，心率116次·min-1、律齐，呼吸 27次·min-1，血压 146/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收缩压有所升高，立即停药，20 min后心率恢复至76次·min-1，血压正常，症状消失。

3 讨论

药品上市前的临床试验研究受试验条件制约，入选病例范围窄、用药条件控制严、观察病例数有限且时间较短，研究结果具有一定的局限性。对发生率低于1%的药品不良反应或迟发药品不良反应的观察不足，长期应用和广泛的社会人群，特别是伴有其他并发症的患者使用的安全性问题没有可供参考的依据。因此，上市药品的再评价就显得格外重要［1］。且近年来，中药注射剂的安全事件频发，对中药注射剂上市后再评价势在必行。通过广大医药人员在长期实践、大量使用中发现问题，对药品进行更深入研究，确定用药最佳方案，促进临床合理用药。

参麦注射液成分复杂，多糖、皂苷等未提纯大分子物质和不溶性微粒可刺激机体产生抗原抗体反应，引起变态反应［2］。本次再评价中，我院筛选病例492例，中位年龄58岁，82.3%的患者为＞50岁，特别是对恶性肿瘤晚期患者和部分病情较为复杂患者，这部分特殊人群的用药观察很有必要，结果可供临床参考。笔者建议:严格按照适应证用药;规范用药剂量;稀释溶媒一定选用5%GS，不要与其他药液混溶;控制药液的稀释浓度和静脉滴注速度;使用开始的前15～30 min，密切观察，及时应对急性变态反应的发生;过敏体质和糖尿病患者慎用。

［1］ 钟素艳，代圆圆，杨剑生.完善我国药品上市后再评价体系［J］. 中国卫生事业管理，2004，20(2):125-126.

［2］ 叶爱琴，王建平.中药注射剂的不良反应与上市后再评价［J］. 医药导报，2006，25(12):1338-1340.