金连玉 周辉

尼群地平的工艺改进及优化

金连玉 周辉

尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，属于钙拮抗剂，其药理作用类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%～20%。半衰期为10～22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合反应得中间体A，将中间体A与β-氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合反应得尼群地平产品，该法收率高，杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。

尼群地平;正交试验;钙拮抗剂

1 实验部分

1.1 中间体A 2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯的制备

实验仪器:三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。

向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次，分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136．4 g，收率77．3%，熔点为105℃～106℃。

1.2 尼群地平的制备

实验仪器:三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。

将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体A100 g、β-氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率82．3%，熔点156～159℃。

2 正交试验及实验优化部分

尼群地平合成工艺反应时间长，产品质量不易控制。通过正交实验法从中找出最佳实验方案达到提高生产效率的目的，鉴于此，针对影响尼群地平产品收率和质量的特点，考察了3个重要因素，具体情况见表1。

表1 因素水平表

根据因素水平表，确定实验方案并实施，具体实验方案及实验结果见表2:

表2 实验方案与实验结果正交实验表

试验结果分析:由极差的直观分析可知最佳反应条件为A1B2 c1，经过连续3批试验，平均收率均在81%以上，质量均达到中国药典标准。

3 结果与讨论

中间体A的合成是尼群地平合成的关键步骤之一，将浓硫酸作为缩合催化剂，具有下列优点:①反应温度低，既避免了高温反应所引起的副反应又简化了生产装置，使工艺条件容易控制，便于操作。②反应过程中生成的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，达到较高的反应转化率。③选用低沸点、化学稳定性好的二氯甲烷代替甲苯、吡啶等试剂作反应溶剂，有利于反应溶剂的回收、重复使用．降低生产成本，减少生产过程造成的环境污染。

［1］ 国家医药管理局工业情报中心站．世界新药．北京:中国医药科技出版社，1987:79-80．

［2］ 李光华．二氢吡啶类钙拮抗剂．中国药物化学杂志，1991，1 (2):66．

［3］ 翁玲玲，郭丽．国外正在研制的钙拮抗剂．中国药学杂志，1995，30(5):303-305．

［4］ M eyer VH．N imodip ine:synthesis and metabo lic pathway．A rz neim ForschöD rug R es，1983，33(1):106-108．

［5］ Zhang QN，J ia XM，Zhang EQ．Imp roved synthesis of ni2trendip ine．Chin J P harm，1992，23(4):154-155．

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