房绍鹏

吉林省食品药品审评中心，吉林长春 130062

伊曲康唑系三唑类抗真菌药，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不良反应少等特点，尤其是对深部真菌感染疗效较好[1]。食物特别是油脂类食物会促进伊曲康唑的肠道吸收[2]，所以选择餐后给药。通过研究探讨伊曲康唑的药代动力学特征，报道如下。

1 资料与方法

1.1 仪器与试剂

高效液相色谱仪（日本岛津，LC-2010A），包括自动进样器、四元低压梯度泵、紫外检测器和N2000工作站。伊曲康唑对照品（香港伟民制药厂有限公司）；洛伐他定（中国药品生物制品检定所）。进口胶囊（意大利Janssen-Cilag股份有限公司）；国产胶囊（伟民制药厂有限公司）。乙腈为色谱纯，剩下试剂为分析纯。

1.2 受试对象

20名健康男性受试者，平均年龄为（24.1±1.5）岁，体重（61.5±4.0） kg，身高（170.3±4.2） cm，血压、心脏、肝肾功能、血尿常规各指标检查均正常，试验期间禁服其它药物和咖啡、烟、酒、茶等，试验前14 d未用任何药物。所有受试者均签署知情同意书，试验方案经笔者所在医院伦理委员会审批同意。

1.3 试验方法

受试者随机双周期交叉单剂量口服受试制剂或参比制剂100 mg，清洗期为12 d。受试者提前1晚禁食，第2天早晨7：00统一进食标准早餐，进餐时间为40 min，后用200 mL温开水送服试验药物，服药2 h后方可饮水，服药后4 h和10 h统一进食标准中、晚餐。分别于服药前和服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、48 和 72 h 依次抽取静脉血 5 mL， 置于肝素化抗凝试管中，分离血浆后于-40 ℃冷冻贮存，备用。

1.3.1 色谱条件 迪马C18柱（ 4.6 mm×250 mm，5μm），流动相为水∶乙腈（35∶65，V/V），柱温40℃，流速1.0 mL/min，检测波长263 nm，进样量20 μL。

1.3.2 贮备液的配置 对照品贮备液（精密称取伊曲康唑对照品约5 mg，置50 mL量瓶中，用万能溶剂（DMF）溶解并稀释至刻度，得伊曲康唑对照品贮备液）。4 ℃冰箱避光贮存，测定时用甲醇稀释至所需浓度。内标贮备液（精密称取洛伐他定适量，用甲醇溶解并稀释至20 μg/mL）。

1.3.3 血浆样品的处理方法 取血浆0.2 mL，置10 mL离心管内，加内标贮备液20μL，涡旋混匀5 min后，加入乙醚5 mL，涡旋振荡 5 min，离心（4 200×g）10 min，取上清液于 40 ℃下氮气吹干，剩余物用流动相100 μL复溶，待测。

2 结果

2.1 专属性考察

将受试者空白血浆的色谱图和血浆中加入样品伊曲康唑和内标洛伐他定得到的色谱图进行对照比较，证明血浆中的内源性物质不干扰其测定。其中伊曲康唑和内标洛伐他定的保留时间分别为10.5min、8.6 min。

2.2 标准曲线的制定

取空白血浆，精密加入伊曲康唑对照品贮备液适量，制得伊曲康唑浓度分别为 5、10、25、50、100、200 和 500 μg/L 的系列浓度标准溶液。按“1.3.3”项下方法处理后进样测定，记录其色谱图。以待测物伊曲康唑的浓度为横坐标，以待测物伊曲康唑与内标物洛伐他定的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法进行线性回归，得回归方程：R=2.096×10-2C–0.009 8，r=0.994 5。表明伊曲康唑在5～500 μg/L浓度范围内线性关系良好。最低定量限为5μg/L，配制该浓度的血浆样本6份，进样分析，得偏差均小于15%，RSD为8.9%。

2.3 方法的精密度和准确度的确证

制备伊曲康唑低、中、高（10、50、400μg/L）3个浓度的质控样品各6份，持续测定4d，计算求得本法的精密度与准确度。伊曲康唑3个浓度水平的批内和批间的精密度和准确度的RSD均＜15%，方法回收率为97.0%～99.1%。

2.4 稳定性测定

本试验分别考察了血浆样品经提取后在室温放置24、48 h和反复冻融3次后的稳定性，结果显示伊曲康唑的血浆样品在本研究的试验条件下是稳定的，方法回收率为96.2%～98.8%。

2.5 参比制剂与受试制剂主要药动学参数

Ke（/h）分别为（0.011±0.008）和（0.012±0.004）：t1/2（h）分 别 为（22.1±5.2）和（21.3±2.6）：tmax（h）为（4.7±1.3）和（4.2±0.9）：Cmax（μg/L）为（2 112.4±821.0）和（135.6±47.2）：AUC 0-324 [μg / （L·h） ]为（2 112 .4±821.0）和（2 089.8 ±798.1）：AUC 0-∞ [μg /（ L·h） ]为（2 430.4±899.0）和（2 360.5±821.9）：CL/F（L/h）为（89±21）和（82±15）。

3 讨论

本研究发现，经双单侧t检验及90%置信区间法评价，受试制剂的相对生物利用度为（99.7±9.2）%，由此确定两种制剂生物等效。本研究采用的高效液相内标法测定伊曲康唑血浆浓度[3]，经方法验证，定量为5.0 μg/L，结果较为理想，乙醚干扰少，与主药内标分离良好，所以选用乙醚作为提取溶剂处理血浆样品[4]。20 名健康受试者进食高脂食物后单剂量口服伊曲康唑胶囊100 mg，血药浓度达峰时间约为4.2 h，在体内的消除半衰期约为21.3 h。伊曲康唑脂溶性较强但水溶性弱，尤其是高脂类食物可能会增加其肠道内的消化能力，从而使其有效吸收[5-6]。本试验考察了高脂饮食后两种制剂的药动学特征、药动参数及生物等效性，为临床合理用药提供了依据。

[1]宋一.HPLC 法测定伊曲康唑片的含量及有关物质的检查[J].中国药事，2006，20（3）：165-166.

[2]魏敏吉，张永龙，陈尤泽，等.国产伊曲康唑胶囊相对生物利用度研究[J].中国临床药理学杂志，2000，11（6）：415-418.

[3]孙黎.伊曲康唑制剂的临床应用[J].医学导报，2002，21（2）：99-101.

[4]苗彩云，陈江飞.抗真菌药伊曲康唑的药代动力学研究概况[J].中国临床药理学与治疗学，2009，14（9）：1074-1080.

[5]陈钧，江文明，高小玲，等.3种伊曲康唑胶囊的人体相对生物利用度[J].中国临床药学杂志， 2004，13（1）：19-21.

[6]张晓红，林琳.伊曲康唑分散片人体生物等效性研究[J].中国现代应用，2010，4（2）：12-13.