张瑞安

(天津市口腔医院，天津 300042)

塞来昔布(celecoxib)通过抑制外周和中枢环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，能有效地治疗各种急性疼痛和各种骨关节慢性疼痛，与传统的非类固醇类抗炎药比较，对胃肠道安全性更好，且对血液系统的影响轻微。近年来塞来昔布在临床上的应用逐渐增多,Moberly和Reuben等[1，2]研究表明，其镇痛效果良好,并且不良反应小。现将其临床应用现状综述如下。

1 围手术期镇痛

目前在急性镇痛治疗体系中，提倡多模式镇痛、超前镇痛和个体化镇痛，旨在通过联合应用不同作用机制的镇痛药物，解决患者对止痛药需求的个体差异，降低并发症发生率，消除患者痛苦。塞来昔布通过中枢抑制COX-2,抑制痛觉超敏,提高痛阈,使患者对疼痛的感觉减轻[3]。有报告认为，术前应用COX-2抑制剂,可以减少术后中枢性镇痛药的用量以及增强其镇痛效果[4]。

闫昌葆等[5]在一项镇痛效果的研究中，对90例前交叉韧带损伤患者行膝关节镜下自体腘绳肌腱重建术,随机分为3组,其中A组应用传统的自控式止痛泵技术(patient controlled analgesia,PCA)镇痛,B组应用塞来昔布辅助曲马多镇痛,C组采用塞来昔布超前镇痛辅助曲马多镇痛。通过术后各时间点疼痛视觉模拟评分(VAS)法评分、术后不良反应发生率及辅助曲马多用量来比较3种方法的镇痛效果。在术后6、12、24、48 h,C组及A组VAS评分无差别且均小于B组(P<0.05)；术后A组不良反应发生率为43.3%，大于B组的16.7%及C组的20.0%；术后A组辅助曲马多用量最少,而B组最多。术后各组患者均恢复良好,伤口均一期愈合,未出现严重的并发症及过敏反应。该研究显示，膝关节镜下自体腘绳肌腱前交叉韧带重建围术期应用塞来昔布超前镇痛辅助盐酸曲马多的镇痛方法,其镇痛效果相当于PCA,不良反应低,具有良好的临床效果和安全性，并且其超前镇痛作用可以大大减少盐酸曲马多的用量。Ekman等[6]为评估塞来昔布应用于关节镜下半月板切除术围手术期是否能够减少阿片类药物用量，降低阿片类药物相关不良反应及提供有效镇痛作用进行一项双盲、安慰剂对照研究。将患有半月板病变需行关节镜手术的成年患者随机分为塞来昔布组(99例)和安慰剂组(101例),术前1 h分别予塞来昔布400 mg和安慰剂，术后首次镇痛时分别给予塞来昔布200 mg和安慰剂，术后每4～6 h分别给予1～2片重酒石酸氢可酮5 mg和对已酰氨基酚500 mg(按需给予阿片类药物)。结果显示，术后24 h内塞来昔布组阿片类药物总用量(3.6片)明显低于安慰剂组(4.6片，P=0.009)，术后10～12 h和12～24 h塞来昔布组阿片类药物用量均较安慰剂组明显减少(P=0.008)，安慰剂组不良反应发生率(37%)明显高于塞来昔布组(18%)，安慰剂组阿片类药物相关副作用(中枢神经系统紊乱、便秘)也明显高于塞来昔布组。由于塞来昔布的多模式镇痛能有效缓解术后急性疼痛，降低阿片药物用量及其不良反应，因此，可用于急性创伤性围手术期疼痛的治疗。张莹芳[7]将126例骨科全膝关节置换术后镇痛的患者,随机分为观察组64例和对照组62例,观察组术前3d服用塞来昔布200 mg，2次/d,术后使用PCA并联用塞来昔布200 mg，2次/d,对照组术后仅使用PCA。结果观察组与对照组比较,其VAS评分、PCA 中药物用量以及副作用明显降低,有统计学意义(P<0.05),而术中出血量比较无统计学意义(P>0.05)。该研究显示，塞来昔布用于围手术期模式镇痛可以显著提高痛阈,降低术后VAS评分数值和PCA泵用量以及阿片类的副作用，且不影响出血量,适合临床推广使用。

2 癌症镇痛

据WHO统计，有30%～50%的癌症患者主诉不同程度的疼痛。在我国，各期癌症患者中伴随疼痛者占51%～61.6%，其中约70%的晚期肿瘤患者有中、重度癌痛[8]。疼痛是中晚期肿瘤患者最常见的症状之一，吗啡是控制中、重度癌痛的代表药物，但部分患者由于不可耐受的不良反应而限制了其使用。塞来昔布通过抑制外周和中枢COX-2能有效治疗各种急性疼痛和各种骨关节慢性疼痛，近来也逐渐应用于癌痛的治疗中。其与阿片类药物分别作用于疼痛产生的不同环节，理论上应该具有协同镇痛的作用。蔡讯等[9]在硫酸吗啡控释片联合塞来昔布治疗中、重度癌痛的临床疗效研究中，回顾性分析125例中、重度癌痛患者，一组(67例)以硫酸吗啡控释片20 mg/12 h为起始剂量，24～48 h后评价并进行个体剂量滴定，按50%递增或25%递减剂量直至达到维持剂量；另一组(58例)采用相同起始剂量，24～48 h评价后，再加用塞来昔布200 mg/12 h，若疼痛不缓解则增加至400 mg/12 h，疼痛仍不缓解则增加硫酸吗啡控释片剂量直至维持剂量。结果硫酸吗啡控释片组维持剂量的平均值为67.3 mg/d，联合用药组为51.3 mg/d，平均用药量减少23.77%。联合用药组与硫酸吗啡控释片组镇痛效果相同，但在便秘、恶心呕吐、嗜睡、排尿困难和头晕等不良反应上较硫酸吗啡控释片组分别减少42.25%、47.50%、11.23%、61.61%和23.01%，其中便秘和恶心呕吐两组间差异有显著性(P分别为0.028和0.046)。两组患者的生活质量均有所改善。可见硫酸吗啡控释片联合塞来昔布能有效控制中、重度癌痛，提高晚期肿瘤患者的生活质量，并可减少吗啡用量，从而减轻吗啡的不良反应。

Hu等[10]研究发现,COX-2的过度表达可以促进乳腺导管内原位癌发展成为侵袭性乳腺癌。通过给乳腺癌胫骨癌痛大鼠塞来昔布灌胃，21 d后通过放射学和组织学及痛觉过敏检测，发现可以缓解小鼠骨癌症痛,并能减轻胫骨骨质破坏程度,诱导肿瘤细胞凋亡和坏死,核固缩和碎裂易见[11]。因此,可以认为塞来昔布对乳腺癌骨癌性疼痛具有镇痛及抗肿瘤作用。王日雄等[12]应用MRMT-1大鼠乳腺癌骨转移性癌痛模型探讨塞来昔布的抗肿瘤及镇痛作用机制。用MRMT21大鼠乳腺癌细胞建立的49只大鼠癌痛模型。造模20 d后将大鼠随机分为治疗组(25只)与对照组(24只),于塞来昔布干预后第21 d取转移性骨肿瘤组织行COX-2和VEGF蛋白表达水平测定及机械性痛觉超敏测量。结果治疗组转移性骨肿瘤组织中COX-2和VEGF的蛋白表达与对照组比较显著降低，机械性痛觉超敏反应全面减弱,差异有显著性意义(P<0.05)。塞来昔布可能通过下调COX-2和VEGF水平抑制肿瘤进展并具有良好的镇痛作用。

3 治疗带状疱疹神经痛

神经痛是带状疱疹最主要的症状之一,92%以上患者以神经痛为先驱症状。神经源炎性变被认为是带状疱疹神经痛的机制之一[13],在周围炎性模型中,COX-2抑制剂被证实有抗炎作用。赵洪波等[14]按照随机、单盲、安慰剂平行对照的原则初步评价塞来昔布胶囊治疗带状疱疹神经痛的有效性。将96例患者分成大剂量组、小剂量组和安慰剂组。大剂量组给予塞来昔布胶囊(西乐葆)400 mg；小剂量组给予西乐葆200 mg；安慰剂组给予安慰剂(胶囊内装淀粉)治疗,分两次口服,同时所有患者给予阿昔洛韦500 mg静滴,1次/d,连续2周。在治疗前和治疗后3 d、1周、2周和3周时对3组患者的疼痛症状评分,分析并比较3组患者的疗效。结果治疗前各组间疼痛无明显差异,治疗后大剂量组低于小剂量组,小剂量组低于安慰剂组(P<0.05)。该研究显示塞来昔布胶囊有助于带状疱疹神经痛的治疗。

4 急性踝关节扭伤镇痛

急性踝部扭伤患者除有急性疼痛症状外，大多伴有局部出血和肿胀，因此能否防止进一步局部出血和肿胀是急性踝关节扭伤治疗成功的关键因素之一。Nadarajah等[15]在一项多中心、双盲、随机、平行对照研究中，评估塞来昔布与双氯芬酸用于急性踝扭伤亚洲患者的疗效和安全性。370例1或2度踝扭伤患者随机分为两组，塞来昔布组(189例)首剂400 mg，随后200 mg，bid，双氯芬酸缓释剂组(181例)口服75 mg，bid。结果显示，治疗第4日两组VAS评分均有明显改善，治疗第9日约51%塞来昔布组患者和46%双氯芬酸组患者整体评价为“良好”或“非常好”，塞来昔布和双氯芬酸组分别有90%患者和93%患者踝关节损伤评为“轻度”或“极轻度”。结论认为，塞来昔布用于亚洲人群中重度踝关节扭伤的镇痛效果与双氯芬酸相当。该研究证实，塞来昔布(首剂400 mg+200 mg，bid)用于踝关节扭伤患者的疗效确切、可靠。

5 缓解慢性前列腺炎症状

慢性前列腺炎(CP)的发病机制尚未明了，其主要表现为反复发作的会阴部和腰部疼痛或不适感，可伴有不同程度的排尿和性功能障碍以及神经精神症状，严重影响患者的生活质量。目前，对慢性前列腺炎的治疗主要目的是缓解患者的症状。厉明浩[16]将66例慢性前列腺炎患者随机分为治疗组与对照组各33例， 对照组口服诺氟沙星胶囊0.2 g，2次/d；治疗组在对照组基础上，联合口服塞来昔布胶囊0.2 g，2次/d。两组疗程均为2周。结果表明，单独采用诺氟沙星治疗慢性前列腺炎，患者的NIH-CPSI总分与疼痛评分有所下降，但无统计学意义，而采用塞来昔布联合诺氟沙星患者的NIH-CPSI总分与疼痛症状评分与用药前相比下降，结果有统计学意义。另外，治疗组用药后的抗炎因子IL-10与促炎因子TNF-α较对照组也明显改善，表明塞来昔布通过促进抗炎因子与抑制促炎因子的作用机制提高疗效。因此，临床上塞来昔布与诺氟沙星联合应用能够有效缓解慢性前列腺炎的症状，提高患者的生活质量。

1 Moberly J B,Xu J,Desjardins PJ,etal.A randomized,double-blind, celecoxib and placebo-controlled study of the effectiveness of CS-706 in acute postoperative dental pain.Clin Ther,2007,29(3):399

2 Reuben S S,Gutta S B,Maciolek H,etal.A comparison of local intraarticular anesthesia versus general anesthesia for ambulatory arthroscopic knee surgery.J Ambulatory Surgery,2005,1:39

3 杨林,郭艾,徐本明,等.西乐葆超前镇痛在髋关节置换手术的应用.中国矫形外科杂志,2007,15(14):1065

4 Stiller Y,Lundblad H,Weidenbielm L,etal.The addition of tramadol to morphine via patient-controlled analgesia does not lead to better post-operative painrelief after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand, 2007,51：3322

5 闫昌葆,陈百成,刘虎,等.重建围手术期镇痛的效果分析.中国矫形外科杂志,2010,17(22):1689

6 Ekman E F，Wahba E，Ancona F.Analgesic efficacy perioperative celecoxib in ambulatory arthrosoopic knee surgery:a double-blind, placebo-controlled study.Arthroscopy,2006,22(6):635

7 张莹芳.塞来昔布用于围手术期多模式镇痛的疗效与安全性评价.临床医药实践,2010,19(1A):8

8 王宏羽.癌症疼痛缓解及姑息性治疗.北京：人民卫生出版社,2003: 163-164

9 蔡讯,薛鹏,宋卫峰,等.硫酸吗啡控释片联合塞来昔布个体化治疗中重度癌痛的临床疗效及安全性.中国癌症杂志,2009,19(4):270

10 Hu M, Peluffo G,Chen H,etal. Role of COX-2 in epithelial-stromal cell interactions and progression of ductal carcinoma in situ of the breast.Proc NatlAcad Sci USA,2009,106(19):3372

11 Fox A,Medhurst S,Courade J P,etal. Anti-hyperalgesic activity of the COX-2 inhibitor lumiracoxib in a model of bone cancer pain in the rat.Pain,2004,107(1-2):33

12 王日雄，施烯，林学德，等.塞来昔布在MRMT21大鼠乳腺癌骨转移性癌痛模型的作用机制探讨.中国疼痛医学杂志,2010,16,(4):228

13 梅元武,刘传玉.带状疱疹后神经痛的发病机制及治疗进展.实用医学进修杂志,2006,34(3):129

14 赵洪波,鲁英,王雪.塞来昔布胶囊治疗带状疱疹神经痛的临床观察.中国皮肤性病学杂志,2010,24(7):685

15 Nadarajah A,Abrahan L,Lan FL,etal. Efficacy and tolerability of celecoxib compared with diclofenac slow release in the treatment of acute ankle sprain in an Asian population.Singapore Med，2006,47(6):534

16 厉明浩.塞来昔布联合诺氟沙星治疗慢性前列腺炎的临床疗效.当代医学,2010,16(13):147