翟桂霞 郑树民 王 智 张 璐

山东省淄博市计划生育技术指导中心(255047)

女性性染色体异常是导致女性不孕的重要因素之一,本文对 2 025例女性不孕患者进行细胞遗传学分析,对性染色体异常核型及临床表现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

资料来源于本中心不孕不育、优生遗传咨询门诊,1996～2008年经细胞遗传学检查的不孕女性共2 025例,平均年龄 32(23～38)岁,婚龄 1～15年,不孕时间 1～13年。检出异常核型 136例,其中性染色体异常 35例,患者表型及智力均正常。

1.2 染色体检查

用肝素抗凝的外周血培养淋巴细胞 72h,在终止培养前 1.5～2h加入秋水仙素 0.1ml,继续恒温培养,促使细胞分裂终止在中期,收集细胞,根据细胞多少,滴片 3～4张。80℃干燥箱烘烤 2～3h。用3%三羟甲基氨基甲烷调整胰蛋白酶的 pH为中性,显带 2～3m in,用 1：10的吉姆萨染液染 6～10min,水洗、晾干、镜检。先在低倍镜下寻找分裂相,选择铺展好、无重叠的中期染色体,计数长度适中,染色均一,带型清晰的分裂相 50个,绘制 3个图,若是嵌合体,计数 100个分裂相,绘制 5个图。

2 结果

2.1 性染色体异常核型检出情况

2 025例女性不孕不育患者中检出性染色体异常核型 35例,检出率为 1.73%,年龄 23～27岁,婚龄和不孕时间 1～4年。见表 1。

2.2 Turner综合征

确诊为Turner综合征 24例,治疗前后临床表现比较见表 2。

表 1 35例女性性染色体异常核型

表 2 24例 Turner综合征临床治疗结果

3 讨论

正常女性有 44条常染色体和 2条完整的 X染色体,异常核型 45,XO,为 Tuner's综合征又称先天性性腺发育不良,可见仅有一个 X性染色体,是由于 X染色体数目或结构异常引起的两性畸形综合征。在新生女婴中的发病率约 0.2%～0.4%,但在自然流产胚胎中的发病率高达 7.5%,可见 98%的45,X胚胎在早期即已流产,只有约 2%发育异常较轻者能存活下来[1]。Turner综合征 60%的核型为45,X,其余为嵌合型或 X染色体不同结构异常。45,X患者临床表现：原发闭经,身材矮小,身高 120～135cm,颈蹼,后发际低,盾形胸,女性第二性征不发育,乳房不发育,无腋毛、阴毛,性腺发育不全,外生殖器幼稚型,彩超示：痕迹子宫,双卵巢呈纤维条索状,血清 FSH 40～50U/L。发病原因：双亲配子形成时,在减数分裂过程中 X染色体不分离形成 45,X核型。

46Xi(Xq)患者,由于 X染色体缺失短臂,故患者有 Turner综合征的表现;46,X,del(x)(q13)患者,是因某种原因,使 X染色体长臂发生断裂,丢失了 X长臂的一部分,剩余的有着丝粒的片段,虽丢失部分遗传物质,但仍然保持复制能力和生物活性。由于 X染色体长臂缺失,则产生相应的综合征,综合征的轻重取决于 X染色体缺失节段上遗传物质的性质和多少。

45,X/46XX、45,X/47XX、 45,X/46,Y(X)/46,XX染色体嵌合体患者,既带有正常的染色体核型细胞系又带有异常染色体核型细胞系。文献资料表明,带有正常染色体核型组成的细胞比例越大,患者就越趋向正常。本组有 2例患者属于上述染色体核型,她们的正常染色体细胞占 28.6%,临床体征比 Turner综合征染色体单体患者(45,X)轻一些。如患者身高为 128～140cm,无颈蹼,乳房有发育,肘外翻,腋毛、阴毛呈女性分布,智力正常,有月经初潮。B超示子宫 32mm×35mm×30mm。关于嵌合体的发生原因可能系受精卵在有丝分裂中发生不分离的结果,由于它发生于合子形成之后,故一个个体内必产生两种以上的细胞系或由于受精卵在早期的卵裂过程中丢失了一个 X染色体,造成一个个体部分细胞有正常染色体,部分细胞丢失形成嵌合体。

45,X/46,X,i(Xq)染色体嵌合体核型国内报道较少见,根据患者的临床表现和体征,与丢失的 X染色体和 Turner综合征患者没有明显差别。关于X,i(Xq)细胞来源可能是染色体着丝粒错误分裂的结果,再与另一个丢失一个 X染色体的细胞形成45,X/46,X,i(Xq)染色体嵌合体核型。

Turner综合征患者往往是因青春期无月经来潮,或身材矮小、第二性征不发育,或婚后性交困难,原发不孕而就诊,本文 35例均是因不孕就诊。X单体患者在胚胎期性腺可分化为卵巢,出生前卵泡退化,性腺呈条索状,这类患者无法生育。少数患者卵泡退化程度稍低,因而有卵泡存在,并可发育成熟,月经来潮而有生育能力。据 Fergusom-Smith等[2]报道,约有 8%的 45,X患者和 45,X/46,XX患者有正常的青春期和自然月经。Singh等[3]发现 45,X胚胎在 12周以前,卵巢组织和卵泡的数量与正常胚胎并无差别,但在以后的胎儿期,卵巢间质结缔组织进行性增加,生殖细胞退化而转变为条索状性腺。因此 45,X细胞系个体的缺陷是生殖细胞快速闭锁,而不是先天缺乏 。Lisker[4]复习 10例有自然性腺发育的 45,X患者的卵巢病理,发现 2例双侧有正常卵巢;3例一侧卵巢呈条索状,另一侧呈囊性或正常卵巢;1例双侧部分纤维化,部分正常卵巢;4例为双侧条索状卵巢。这些发现可解释患者临床表现为原发性闭经、继发性闭经、月经稀发、功能失调性子宫出血和正常月经,但总的趋势是容易发生闭经和早期绝经 。Nielsen[5]复习文献报告 23例 Turner综合征患者(其中 l6例为嵌合型)的 56次妊娠中有17次是成功的;另有流产 15次,死胎 4次(3例先天畸形);37例活婴中,12例体格或智力发育不全,8例染色体核型异常。由于该综合征妊娠发生畸形或染色体异常后代的几率明显增加,因此,妊娠后必须作产前诊断。

为维持女性体征和机体代谢及提高生活质量,在征得患者同意和部分患者要求下,对 45,X和部分嵌合体,如 45,X/46,X,i(xq)患者进行了对症治疗和人工周期治疗。①有 2例伴有先天性主动脉狭窄建议手术,已行主动脉扩张术,观察效果良好。有24例(表 1中序号 1～7)同意行人工周期治疗(包括前 2例手术者)：补佳乐 1mg,1d 1次,连服 21d;安宫黄体酮 10mg,1d 1次,连服 5d,停药 1周,继续周期治疗。连用 6个周期后(1个月/周期),6例子宫增至约 29mm×25mm×30mm,内膜厚 1～2mm,乳房微隆、胀感明显;7例子宫较前发育,增至约19mm×20mm×17mm大小,并有内膜线,乳房有胀感;11例无反应。12个月后,7例子宫增至约 30mm×31mm×33mm以上,并有月经来潮,量少,经期约1～2d,有第二性征发育;9例继续人工周期治疗;6例放弃治疗,2例统计丢失。②10例(序号 9～11患者)在有月经初潮和子宫发育尚可的基础上给予人工周期治疗,未做继续观察。③1例(序号 8患者)45,X/46,XY核型者单纯性腺发育不全,又称 Swyer综合征。体格发育正常,外阴呈女性幼稚型,无月经,B超检查未发现子宫,卵巢呈条索状。由于Y染色体存在,患者在 10～20岁时发生性腺母细胞瘤或无性细胞瘤的危险增高[6],该例就诊时年龄已 23岁,建议行条索状性腺切除手术。手术 2个月后复诊,给予倍美力 0.625mg/d,连服 21d,停药 7d后重复用药。

对于女性 X染色体异常患者行人工周期治疗既改善了体内缺少雌激素的生理状态,又使患者生殖器官和第二性征得到了一定程度的发育,并有少量月经。本文部分患者经治疗后乳房变得饱满,生长了腋毛、阴毛,外阴丰满,阴道内有分泌物及少量月经来潮,维持了其女性性征和机体代谢,并预防骨质疏松。

1 严仁英.实用优生学[M].北京：人民卫生出版社,1986：152.

2 Ferguson-Smith MA.Fertility in a 45,X/46,XX patient[J].JMed Genet,1965,2：142.

3 Singh RR,Cart DH.The anatomy and histology of XO human embryos and fetuses[J].Anatomical Recod,1966,155：369.

4 LiskerR.Cytogenetic and endocrine studies in a 45,X femalesubject with spontaneous sexual development[J].Am J Obstet Gynecol,1979,138：149.

5 Nielsen J.Fertility in women with Turner's syndrome case repot and review of literature[J].Brit JObstet Gynecol,1979,86：833.

6 乐杰.妇产科学[M].第 5版.北京,人民卫生出版社,2001：369.