朱丽芳

（广东省增城市新塘医院药剂科，广东 增城 500340）

所谓他汀类药物系指HMG-COA（羟甲戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂，包括洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀以及西立伐他汀等。这类药物可以有效抑制胆固醇的合成，以及该途径中诸如泛醌等物质的代谢也可被抑制，在降血脂作用之外还有其他临床作用[1]。其全球销售已达前十位，相当于抗高血压药的销量。据报道称，在对2742例服用他汀类药物的患者调查发现，约6.9%的患者会与其他心血管药物如地高辛以及烟酸联用，而存在潜在的药物相互作用[1]。本文分析总结了他汀类药物与心血管药物配伍时的安全性，现报道如下。

1 钙拮抗剂与他汀类药物的相互作用

两种药物在体内均需CYP3A4酶参与代谢。通过对8例高血脂合并高血压患者采取5mg/d辛伐他汀口服4周后加5mg/d氨氯地平，对体内辛伐他汀血药浓度进行测定，结果发现其浓度在使用氨氯地平前后分别为（9.7±3.6）ng/mL和（14.1±4.6）ng/mL，AUC值分别为（34.1±16.2）ng/mL和（44.2±17.0）ng/mL，而胆固醇变化不明显[2]。另外选取18例健康受试者随机分为有可比性的两组，一组给予40mg/d辛伐他汀口服，另一组给予4mg/d拉西地平，8d后辛伐他阿婷的AUC（0～24）增加35%，Cmax增加70%，但是血药浓度tmax（达峰时间）以及t1/2（半衰期）变化并不明显。

拉西地平是也是一种抗高血压的钙拮抗剂类药物，其体内代谢有CYP3A4参与，近几年在老年患者中较受青睐。给予18例健康志愿者40mg/d辛伐他汀口服，另一组健康志愿者在第一组基础上加4mg/d拉西地平口服。8d后第二组志愿者辛伐他汀的AUC（0～24）增加了35%，Cmax增加了70%，但是tmax以及t1/2差别并不明显。

因此Ziviani认为在临床上，这样的配伍还是相对安全的。

2 肾素/血管紧张素转化酶抑制剂与他汀类药物的相互作用

无论是高血脂还是高血压的患者血管紧张素的活性都会增加。血管紧张素即有收缩血管的作用又有促炎作用。ACEI（肾素/血管紧张素转化酶）抑制剂可以降低体内胆固出水平，但并不单独用来降低血脂。其与他汀类药物合用时，具有更加强大的降低LDL（低密度脂蛋白）胆固醇和总胆固醇的作用。在降血压的同时会减少血管损伤，使血管耐受性增加。有研究证实洛沙坦与氯伐他汀小剂量联用可以降低新内膜形成，单独使用却无降血脂和血压的作用；二者联用还有抗氧化的协调作用。近年来，有报道认为ACEI抑制剂、β-受体阻滞剂与他汀类药物组成的复方制剂在降低心脑血管病方面有明显作用，尤其对血压＞140/90mmHg、LDL＞4mmol/L、年龄＞55周岁的患者效果尤其明显。

3 洋地黄类药与他汀类药物的相互作用

胃肠道吸收地高辛主要是通过P-糖蛋白介导的转运，且P-糖蛋白转运与CYP3A4有很多相同的底物。将20例健康志愿者随机分为有可比性的两组，前10d均给予0.25mg/d地高辛口服，随后分别加10mg/d或80mg/d阿伐他汀，用药10d后测定地高辛的血药浓度。后组的血药浓度有轻度升高，AUC（0～24）值增加15%，Cmax增加20%，而肾清除率以及t1/2改变并不明显，因此我们认为阿伐他汀对地高辛的吸收有促进作用。在另一项研究中，受试者同样为健康志愿者，先给予0.2mg一个剂量的辛伐他汀口服，停2d后单服0.25mg地高辛，连续5d，再加服0.2mg辛伐他汀14d，停掉辛伐他汀而连续8d只服地高辛，对各指标进行测定，结果辛伐他汀的AUC（0～24）增加3%，Cmax增加20%，t1/2增加7%，Tmax下降18%，地高辛的各项药物动力学指标则无变化。因此Weber认为此两种药物可以联用。

4 抗心律失常药与他汀类药物的相互作用

至于维拉帕米，是CYP3A4抑制剂，虽属钙离子拮抗剂，但抗心律失常应用较多。给予240mg维拉帕米口服，2d后给予40mg辛伐他汀口服，结果辛伐他汀AUC（0～24）增加4.6倍，Cmax增加2.6倍。因此Kantola认为CYP3A4抑制剂应尽量避免与辛伐他汀合用，必须合用时一方面要减少给药量，另一方面应对肌肉张力和肌酐水平进行检测。

5 抗凝药与他汀类药物的相互作用

普伐他汀与低分子肝素都有抗凝作用，Zimmerwt将二者进行体外联合使用抗凝观察，发现比单纯使用其中一种抗凝效果要好，联合使用对血小板凝集时间可以显著延长。曾有报道称在联合使用阿伐他汀与华法林联合使用的基础上换用氟伐他汀INR（出凝血国际化标准比率）增加，但是降低华法林用量后INR又回到先前的稳定值。如果使用华法林与洛伐他汀合用会引起相同的现象。至于华法林与辛伐他汀合用是会升高INR目前并无报道。但是辛伐他汀与香豆素类药物配伍，普伐他汀与氟印二酮类药物配伍，均会导致INR升高。而洛伐他汀与硝卞香豆素合用，后者的抗凝作用可被增加，甚至会在停药后出现抗凝血的反跳现象。因此，他汀类药物与抗凝药配伍使用对INR变化的观察一定要密切。但有人认为二者相互作用可以竞争性的与血清蛋白结合，从而增加华法林的作用时间和作用强度[3]。

6 其他降血脂药物与他汀类药物的相互作用

依泽替米贝作为降胆固醇的新型药物，可以单独使用，亦可与他汀类药联合使用。我们选择门诊和住院的高胆固醇血症患者，分为四组，A组10mg依泽替米贝+10mg洛伐他汀1次/d；B组使用10mg依泽替米贝+安慰剂；C组使用10mg洛伐他汀+安慰剂；D组只使用安慰剂。使用14d后所有患者没有出现不良反应，肝功能检查未见明显改变；A组患者体内总胆固醇以及LDL-C水平均下降，且与B组和C组比较差异明显（P＜0.02）。因此，两种药物合用并不会产生不良反应。而进行其他实验时发现依泽替米贝在于氟伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀以及普伐他汀时均不会改变上述药物的动力学参数。

贝特类药物在治疗高血脂方面的良好效果已经被证实，与他汀类合用效果较好。二者对横纹肌溶解这一重要的不良反应也确实存在。他汀类药物对骨骼细胞的毒性作用从弱到强依次为：普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及色伐他汀；此时再加用贝特类药物，无疑会加剧毒性作用。两种药物在治疗复合型严重高血脂时效果往往很好，但是一定要考虑到可能会带来的不良反应；也可以采用早晨服贝特类药物，晚上服他汀类药物的方式，将峰剂量缩小，也可对服用剂量尽量调整。曾有胺碘酮与辛伐他汀配伍使用10d后患者出现肌肉疼痛以及肌无力症状的报道，在停药后，患者症状消失。总之，这两种药物的配伍使用的安全性还需研究。

7 小 结

他汀类药物与其他心血管药物配伍使用多表现为协同作用，对心血管保护有重要意义。但是他汀类药物是P-糖蛋白与CYP酶的底物，与其他同为此两种物质底物的其他药物在吸收代谢方面会存在竞争。药代动力学也会相互影响，特别是安全剂量范围较小的抗血栓药物与地高辛药物。对于横纹肌溶解症这一不良反应要特别关注。

总之，他汀类药物与其他心血管药物配伍使用时要引起充分重视，必要时对使用剂量进行调整；对于无药代动力学相互影响的药物还应注意药效方面的相互影响。

[1]胡安新,路清华.辛伐他汀的不良反应及药物相互作用[J].中国全科医学,2005,8(8)：645-646.

[2]Nishio S,Watanabe H,Kosuge K,et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J].Hypertens Res,2005,28(3)：223.

[3]Hickmott H,Wynne H,Kamali F.The effect of simvastatin co-medication on warfarin anticoagulation response and dose requirements[J].Thromb Haemost,2003,89(5)：949-950.