袁 琴 崔 崟 王 蛟

（中国医科大学，辽宁 沈阳 110001）

砷元素（As）广泛存在食物、土壤和水中。在美国，超过350000的人暴露于As＞50μg/L的环境中[1,2]。流行病学研究表明暴露于高浓度砷剂的人群易患皮肤癌，膀胱癌，肝癌等，患黑脚病、2型糖尿病和心血管疾病的概率也大大增加[3]。酒精摄入在全球也是重要的健康问题。迄今为止，很多实验室就As与酒精的联合毒性进行研究，Klei等发现二者共同暴露可增加血管内皮生长因子以及胰岛素样生长因子等含量[4]。本篇综述将讨论As与酒精共同暴露的可能毒性机制，旨在吸引更多基于实验室的研究和临床流行病学研究。

1 砷与酒精联合毒性的可能机制

1.1 酒精摄入增加As的吸收

酒精作为溶剂可以加快致癌物质穿透黏膜。酒精一方面可通过破坏和改变细胞膜分子组成促进As的吸收[5]，另一方面可能通过改变As的甲基化来影响它在组织中的分布和潴留。

1.2 As和酒精均可改变细胞内的氧化还原状态

活性氧（ROS）指细胞内氧的某些代谢产物如H2O2等，其过度产生可导致细胞氧化损伤，诱发多种疾病，包括心血管疾病，癌症等。体内还存在许多抗氧化活性的酶和小分子如谷胱甘肽（GSH）等，可作为重要抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶的辅因子，保护细胞免受氧化损伤[2]，二者的含量决定了体内氧化—抗氧化平衡，实验证实共同暴露于As与酒精，血浆GSH下降比单独暴露更为明显[4]，强烈提示As与酒精在促进活性物质生成和损伤抗氧化防御系统方面起协同作用。

1.2.1 As和酒精均可增加ROS生成

As与酒精均可以作用于线粒体，增加NADH氧化酶活性，通过电子呼吸传递链促进ROS的生成[6]。此外，酒精摄取可增加细胞铁超负荷，从而启动肝巨噬细胞产生ROS，加剧氧化损伤。

1.2.2 As和酒精均可降低GSH水平

我国台湾一项流行病学研究发现As暴露人群血浆GSH水平下降，可能机制为：①GSH在As5+转变成As3+的过程中被氧化；②As与GSH结合，降低游离GSH含量；③As诱导产生的ROS氧化GSH。此外，有关实验证实酒精可导致细胞GSH稳态失调，这可能由于酒精抑制GSH转运以及乙醛与GSH结合，降低游离GSH含量。

1.3 As与酒精可诱导DNA损伤

1.3.1 酒精摄入与As甲基化

As的甲基化是它作为致癌物的一个重要步骤。As甲基化过程用不带电的甲基基团取代可电离的羟基基团，产生负电性减弱的砷类，后者可在生理状况下与带负电的DNA分子直接作用，对DNA有很强的毒性作用。流行病学研究显示饮酒者尿As图像显示明显提高的无机砷比例以及较低的DMA水平，而在研究低砷暴露与泌尿道上皮癌相关性实验中，酒精的作用则不能显现。因此，慢性酒精摄入能通过影响As甲基化而改变As的遗传毒性[6]。

1.3.2 As与酒精均可影响DNA甲基化

DNA甲基化是基因表达控制过程的决定因素，超甲基化可造成基因沉默而低甲基化则可增加基因表达。As与酒精都能降低作为重要甲基供体的S-腺苷甲硫氨酸水平，导致DNA低甲基化；As尚可干扰DNA甲基转移酶，导致DNA超甲基化。细胞共同暴露于二者时可导致原癌基因过表达和抑癌基因的沉默。此外，酒精可抑制DNA甲基化酶活性，使DNA生成减少。

1.3.3 As与酒精对DNA损伤和修复的影响

乙醛是酒精在体内主要的代谢产物，体外研究表明乙醛是重要的致癌物质，可造成真核细胞生成异常[5]，它可能通过与DNA甲基化相关酶类结合，导致后者结构功能畸变，从而干扰DNA合成与修复过程。而As暴露很可能加重酒精诱导的DNA损伤，因为As可干扰DNA修复过程，As暴露情况下，DNA修复阻滞并可有基因损伤。

2 小 结

酒精摄入和As暴露是影响人类健康的两个重要的危险因素，结合以往的流行病学研究结果以及病例分析资料，As与酒精共同暴露产生联合毒性机制可能包括以下几个方面：①酒精摄入增加As吸收，使细胞暴露于更高浓度的砷剂中；②As与酒精可干扰体内氧化-抗氧化平衡，导致氧化损伤；③As与酒精干扰DNA合成与修复，并可造成严重的DNA损伤。但目前仍不能解释二者联合毒性的确切机制，毒性作用的预防和治疗也尚待解决，这些将是今后研究的重点方向。

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[2]Wang CH,Hsiao CK,Chen CL,et al.A review of the epidemiologic literature on the role of environmental arsenic exposure and cardiovascular diseases[J].Chen Toxicol Appl Pharmacol,2007,222(3)：315-326.

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[6]潘雪莉,张爱华,黄晓欣,等.燃煤污染型砷中毒患者DNA甲基转移酶1 mRNA的表达及临床意义[J].中国地方病学杂志,2010,29(1)：56.