黄芪治疗糖尿病作用机制和临床应用研究进展

2011-02-10李存亮

中国现代药物应用 2011年24期

李存亮

黄芪为多年生豆科植物膜荚黄芪(东北黄芪)Astrgalus membranceus(Fisch.)Bge和内蒙黄芪(绵芪)A.monghol icus-Bge的根。味甘，性微温，归肺、脾经。具有补气升阳，益卫固表，敛疮生肌，利水消肿之功效。自《神农本草经》记载:“补丈夫虚损，五劳赢瘦、止渴、腹痛泄痢，益气，利阴气”，历代医家均用之治“消渴”。据统计表明在治疗糖尿病的处方中，黄芪单位药的使用率最高。

黄芪含有蔗糖、葡萄糖醛酸、黏液质、多种氨基酸、苦味素、胆碱等多种化学成分;同时富含钙、磷、镁、铁及Sc、Cr等常量及微量元素。因其复杂的含量成分对糖尿病从血糖、胰岛素的释放、免疫功能的调节等治疗诸多方面起到协同的治疗作用。

1 治疗糖尿病的作用机制

1.1 对血糖的调节作用有报道［2］，从黄芪根中分离出的一种多糖(APS-G)具有双向调节血糖的作用，可使葡萄糖负荷后的小鼠血糖水平显著下降，并能对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高反应，对苯乙双胍所致小鼠实验性低血糖有明显的拮抗作用;对胰岛素性低血糖无明显影响，祁忠华等［3］观察到黄芪注射液可降低糖尿病大鼠的血糖，李先荣等［4］用黄芪多糖冲剂治疗Ⅰ型DM38例，结果表明黄芪多糖冲剂能降低血糖，改善临床症状，疗效明显。

1.2 对胰岛素和C肽的作用江清林等［5］采用放射免疫分析方法观察到黄芪甲甙溶液具有促进Wistar糖尿病大鼠血浆胰岛素和C肽分泌的作用，并随时间作用延长，分泌作用增加，其机理可能是通过刺激类胰升血糖素肽-Ⅰ(GLP-Ⅰ)的分泌，诱发β细胞内胰岛素颗粒活性恢复来实现的。

1.3 免疫调节作用糖尿病患者体内存在着免疫功能的紊乱，如T淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等细胞及白介导(IL-S)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)等细胞因子均参与其中，研究证明黄芪作为一种免疫调节剂而对糖尿病治疗起到以下几方面的作用:

1.3.1 作用于巨噬细胞系统 STZ糖尿病小鼠细胞免疫功能低下，腹腔巨噬细胞体外吞噬酵母菌能力明显降低，而黄芪可显著增强糖尿病小鼠腹腔巨噬细胞功能［6］，且功效优于转移因子。

1.3.2 作用于淋巴细胞研究提示［7］，早期应用黄芪多糖(APS)预防免疫，可纠正NOD小鼠Ts细胞缺陷，恢复其细胞功能，使免疫抑制作用加强，纠正免疫失控，使T细胞介导的自身免疫性β细胞损坏过程中断，保护胰岛β细胞，防止胰岛细胞的胰岛类等其他自身免疫现象，以延缓NOD小鼠糖尿病的发病。孙秀珠［8］研究发现，黄芪可使外周血淋巴细胞(PLB)增殖指数升高，提高PLB对IL-2R的反应性。

1.3.3 作用于肿瘤坏死因子-a(TNF-a)，鲁瑾等［9］报道，黄芪煎剂可预防TNF-a所致的胰岛素抵抗状态，使大鼠胰岛素敏感性K值明显增高，几乎达到正常水平，同时高胰岛素血症得到改善。

1.3.4 作用于转化生长因子-β(TCF-β)DM大鼠肾上质TCF-β蛋白mRNA表达均比正常大鼠的明显增加，而TCF-β在肾小球的持续表达可诱导多种细胞基质的异常增生，黄芪则可抑制糖尿病大鼠皮质TCF-β的过渡表达，防止DN的发生发展［10］。

1.3.5 其他作用黄芪多糖可抑制和清除活性氧自由基，保护胰岛β细胞不受免疫性损害［9］，黄芪总黄酮可明显提高家兔失血性休克∕再灌注模型(S∕R)所致的NO下降［11］，黄芪可增强小鼠NK细胞的细胞毒活性，且这一过程与诱生干扰素是同时发生的［12］，此外黄芪可使糖尿病鼠肾增高的INOS表达明显下调，提示黄芪可抑制肾脏NO的产生［3］。

1.4 对糖尿病并发症的作用

1.4.1 对心血管系统的作用有报道［13］，黄芪甲甙、总皂甙和总黄酮能减轻心脏缺血一再灌注引起的左心室内最大值上升与下降速率、振幅的下降;并能使缺血心肌组织中Na+-K+-ATP酶活性降低。另外，黄芪总甙皂能够增加缺血性心肌组织中eAMP的含量，黄芪总黄酮能降低缺血性心肌组织中丙二醛含量。梁明［14］研究黄芪冻干粉(LPA)具有明显降低心肌兴奋性作用，而致心率减慢及心肌收缩力增加，并可延长冠状动脉灌注时间，使冠脉流量增加，且黄芪能抑制糖尿病肾病心肌脂质过氧化作用，并降低NO水平，对心肌产生保护作用。雷正一［15］报道黄芪可改变血液流变学，抑制亢进的血小板功能，其机理与增加红细胞变形能力，以及调节花生四烯酸代谢，使TXB2降低，6-Keto-PCFIa升高及血小板内eAMP含量升高有关。叶红英等［16］报道黄芪多糖可通过改善糖尿病物质代谢而改善糖尿病大鼠心脏收缩功能，可使室内压最大值(Peak)、室内压上升段最大变化率(dp∕dtmax)显著增高。此外，黄芪有扩血管，抑制血小板聚集，改善微循环的功效，可能主要与黄芪可改善血小板功能与血浆内皮素水平有关［17］。

1.4.2 对肾脏的作用糖尿病肾病是以肾毛细血管间肾小球硬化为主的糖尿病主要微血管病变之一，亦是导致慢性肾功能衰竭的主要原因之一，黄芪从几个方面达到对糖尿病肾病的治疗作用:⑴对蛋白代谢的调节:周钦［18］报道，黄芪能提高血浆白蛋白水平，降低尿蛋白排出量，增加肌肉蛋白储备，提供必需氨基酸，从整体改善肾小球疾病物质代谢紊乱，且加之黄芪持久的降脂的功效，可有效地防治肾小球硬化。徐郁杰等［19］报道，黄芪可抑制DM大鼠早期肾∕体重增加，DN早期肾脏肥大，其作用与开愽通相似且在降低DM大鼠血糖、HbALe方面优于开愽通。张荣国［20］采用中西医结合方法，观察到黄芪可使血浆白蛋白升高，24 h尿蛋白定量及血，尿β2微球蛋白(β2-MG)均下降，且黄芪皂甙可显著增加H3亮氨酸参入促进肝脏蛋白合成，并促进肾病综合征患者蛋白质合成。⑵对肾小球蛋白激酶C的作用:研究发现链脲菌素糖尿病大鼠PKC信号传导系统活性增强，其可促进细胞外基质聚合及糖尿病肾病发生［21］。而野黄芪甙原可部分地下调肾脏PKC活性，且光、电镜病理改变也较显著，从而对糖尿病肾病变起到部分保护作用［21］。⑶降低血浆渗透压，调节精氨酸血管升压系统:STZ糖尿病大鼠血浆渗透压升高及AVP系统异常(下丘脑AVP表达增多，肾皮质受体上调)，而黄芪可纠正大鼠过高血浆渗透压及下丘脑精氨酸升压系统的过度表达，并可使肾皮质V1amRNA显著下降［22］。⑷对β1整合素的作用:β1整合素通过调控系膜细胞(MC)增殖和细胞外基质(ECM)分泌而参与肾小球硬化的发生。倪兆慧等［23］研究发现，黄芪皂甙能抑制肾小球系膜细胞增殖，抑制基质的过度增生和下调细胞表面β1整合素mRNA的表达，而与剂量相关，且β1整合素mRNA下调与人系膜细胞增殖抑制及IV型胶原蛋白分泌下降之间存在显著相关性。⑸其他方面:黄芪可减少血、尿肿瘤坏死因子a(TNF-a)，纠正DM大鼠过高血浆渗透压，减慢肾小球基底膜增厚，从而延缓糖尿病肾病进展［24］。胡仲义等［25］报道，黄芪可使心钠素(ANP)反应低下的肾组织恢复敏感性产生利钠反应，而治疗糖尿病水肿。此外，黄芪可部分地纠正糖尿病肾脏高灌注、高滤过，可改善肾脏血流动力学［3］，并可改善糖尿病患者血小板功能及血浆内皮素水平，使ET-I、GMP-140、TXB-2及 uAER 显著降低［17］。

1.4.3 对神经系统的作用高影等［26］研究了不同时期应用不同剂量黄芪对糖尿病鼠神经传导速度影响，结果表明，早期大剂量组对神经传导速度、潜伏期作用明显优于早期小剂量组和晚期大剂量组，其机理可能对醛糖还原酶(AR)的抑制作用有关。

1.4.4 对胃肠道的作用杨德志等［27］观察到黄芪具有增强小肠(主要是空肠)和平滑肌紧张度的效应，可使十二指肠的Ⅱ相过程延长;空肠Ⅰ相对程缩短，而Ⅱ相及总周期时程延长，峰电位增多。此外，黄芪总甙具有促进胃肠道吸收功能的作用［28］。

1.5 其他方面微生态学研究发现，正常菌群失调及柯萨奇病毒的感染可引起糖尿病。有报道［29］，以黄芪为主组成的复方制剂(降糖素口服液)可使四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖显著下降，实验组大鼠血糖接近正常水平，菌群失调得到恢复。此外，研究发现［30］黄芪对柯萨奇β4病毒感染造成的小鼠胰岛损伤有保护作用，其机制可能与黄芪可抑制病毒的RNA复制有关。

2 临床应用进展

黄芪在临床上用于治疗肝炎、小儿反复呼吸道感染、小儿肾病、病毒性心肌炎、充血性心力衰竭及冠心病等疾病［24］。其剂型除了传统的煎剂外，还有口服液、颗粒、注射液、纳米微粒、脂质体、胶囊及鼻腔喷雾剂等多种剂型。在临床抗肿瘤治疗中，煎剂和注射液的应用最为常见。它们对肝癌、胃癌、鼻咽癌、食管癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤、多发性骨髓瘤、白血病等的治疗都有积极的意义。现代研究进一步证实，黄芪可明显降低血糖，促进胰岛素和C-肽的分泌;广泛作用于心血管、肾脏、神经系统及消化系统，这对病因复杂的糖尿病的治疗，尤其适宜。

黄芪治疗糖尿病的最新进展日前，由武汉大学医学院科研人员主持的一项国家自然基金研究项目表明，黄芪多糖是具有较强生物活性的大分子化合物，无论口服还是腹腔注射黄芪多糖，都能明显降低遗传性糖尿病小鼠的体重、血糖和胰岛素抵抗指数，还能改善糖耐量异常，减少腹部脂肪，增加胰岛素敏感性，但不影响胰岛素分泌。本项研究成果，为中医药治疗糖尿病提供了科学依据，也给广大糖尿病患者带来了曙光。

现代药理研究表明:黄芪可诱生干扰素、提高干扰素抗病毒能力、提高细胞免疫、增加自然杀伤细胞(NK)和单核巨噬细胞系统功能，从而在一定程度上抑制病毒复制，进而杀灭病毒。黄芪不仅能抗病毒，而且还可帮助修复病毒产生的损害。临床实践也证明黄芪对柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、轮状病毒、巨细胞病毒等多种病毒引起的疾病疗效确切，且无有毒副作用报道，而现在效果好的抗病毒药物很少且价格昂贵，特异性也不好，黄芪作为一种安全有效的抗病毒药物，应该深入研究它对其他病毒性疾病及病毒感染的作用，开发推广这一具有实际价值的抗病毒药物。充分发掘黄芪作为免疫调节剂的潜力，很多疾病的进展和迁延不愈都与患者自身免疫系统失衡-即免疫功能亢进或免疫力下降有关，而黄芪不但具有双向免疫调节作用，而且其清除自由基、促进蛋白质合成、添生干扰素等作用可以增强机体抵抗力，减轻病原体对机体的损害，促进受损组织复原，可谓一药多效。所以，无论是将黄芪用于免疫系统疾病，如系统性红斑狼疮、银屑病等的治病，还是配合其他药物，用于其他疾病的治疗，调动机体免疫系统，提高机体免疫力，共同对抗疾病损害以达到提高疗效，用短疗程的目的，都是值得进一步研究的。

综上所述，黄芪是一味应用广泛、极具潜力的中药，应更深入地开展黄芪的基础研究及临床研究，以进一步了解它的作用机制，发现更多的适应证，充分开发利用黄芪中药资源，造福患者。

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