赵文锋

青光眼视神经保护性治疗的最新研究进展

赵文锋

青光眼;视功能损害;研究进展

青光眼(glaucoma)是一类以特异性视神经损害和视野缺损为特征的眼病。流行病学调查显示，全世界约有七千万青光眼患者，其中一半在亚洲，在中国就接近一千万，是我国主要致盲病之一，致盲数占全体盲人5.3% ～21%［1］。而随着感染性致盲眼病的不断减少及白内障和角膜手术的广泛开展，青光眼所致失明人数的比例还将相对增加。另外，随着医学科学的日益发展及人类寿命的不断延长，人们对生活质量的要求越来越高，青光眼患者的生存质量更加备受重视。因此，对青光眼视功能保护的研究对防盲治盲工作具有深远意义。

1 青光眼视功能损害机制研究

多年来，国内外许多学者对青光眼视功能损害进行了大量实验性和临床性研究，取得了一定的进展，然而其视功能损伤的发病机制尚未完全清楚。长期以来青光眼视神经损伤的发病机制通常被归纳为机械学说与血流学说。机械学说认为眼压是视神经损伤的重要因素。血流学说认为视网膜缺血是视神经损伤的重要因素。Grunwold等［2］运用激光多普勒血流仪测量了青光眼患者和正常人视盘的血循环情况，发现前者血流速度和流量下降24%，提示青光眼视神经损伤的发病机制与视乳头微循环的障碍有关。Monrrison等［3］通过长期的临床及实验研究发现，青光眼IOP控制在正常范围后，仍然有约三分之一的患者视功能继续受损，最终导致视神经萎缩而失明。

随着对青光眼发病机制研究的深入，传统的机械压迫学说和血管学说已不足以解释青光眼视神经损害的发生机制。研究表明青光眼视神经损害是由于视网膜神经节细胞凋亡，凋亡以细胞内Caspase激活为起点，细胞和细胞核固缩、胞质内形成有细胞膜包裹的凋亡小体而被体内其他细胞吞噬，其性质为生理性细胞死亡［4］。诱发青光眼视网膜神经节细胞凋亡的因素包括一氧化氮、内皮素、神经营养因子剥夺、兴奋毒素谷氨酸等。

2 青光眼视神经保护的药物治疗

随着对青光眼研究的不断深入，青光眼的治疗手段也日趋丰富，包括激光和手术治疗等手段，但药物对青光眼特别是原发性开角型青光眼的治疗以及视神经的保护等方面有不可取代的作用。治疗青光眼的药物可分为降眼压药、视神经保护药和青光眼术中用药。

2.1 降眼压药 青光眼降眼压药物是通过局部或全身给药减少房水生成、促进房水引流或高渗脱水而降低眼压包括拟胆碱药、β-肾上腺素能受体阻滞剂、肾上腺素能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物、复合制剂和高渗剂7种。

2.2 视神经保护药 青光眼视神经损伤的最终共同通路是RGCs死亡，大量临床研究证实单纯降眼压不能阻止视功能的继续损害，青光眼视神经保护成为治疗青光眼的研究热点［5］。目前阻断或延缓RGCs损伤的研究包括钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、神经营养因子、抗氧化剂、β-受体阻滞剂、β-肾上腺素能受体激动剂、热休克蛋白、基因治疗等。

2.3 钙离子通道阻滞剂 钙通道阻滞剂通过阻断神经节细胞的钙离子通道而改善视神经的血流灌注。Toriu等［6］发现钙通道阻滞剂氟桂利嗪能减轻大鼠视网膜缺血再灌注损伤，并可以拈抗谷氨酸对培养大鼠RGC的毒性作用。但钙通道阻滞剂的全身降血压作用也可能加剧眼部的缺血状态和青光眼性损害。

2.4 中医药 中医药在青光眼视神经保护方面具有一定的优势。现代药理学研究证实，许多中药具有改善微循环、抗血栓、降低血液粘滞度、提高机体抗氧化能力、清除自由基、减轻缺血再灌注损伤等多方面的药理作用。从中医药中发掘青光眼视功能保护的药物越来越受到医学界的重视。

3 基因治疗

视神经损伤后，所处的微环境发生了较大改变，现代研究证明可以通过基因治疗的手段调整这些变化，以达到对损伤视神经的保护作用。在宿主体内使用编码再生所需因子的质粒DNA是目前比较常见的一种基因治疗方法。质粒可在横断的视神经末端，甚至是完好的轴突末端通过逆向转运进入RGCs从而获得BDNF，GDNF等的表达，来实现视神经保护作用。腺相关病毒载体(AAV)是无被膜单链病毒，来源于细小病毒组，有自然复制缺陷，一般被认为无毒无致病作用，视网膜注射AAV载体可有效转染各种不同类型的细胞，并有持续数月高水平的转基因的表达。Leaver等［7］发现使用AAV_2载体使细胞内获得CNTF，BDNF的表达可增强大鼠RGCs的存活和轴突的再生。在注射AAV的眼内，因为病毒转染的细胞释放营养因子对周围未转染的细胞有旁分泌支持作用，未转染的RGCs存活能力也有增强。借助AAV载体，传递抗氧化基因，还可长效阻止视神经炎动物模型神经元和轴突的丢失。目前认为，3种主要的生长抑制因子MAG、Nogo和 OMgp，通过其共同的受体 Nogo receptor(NgR)，激活下游Rho/ROCK信号途径，造成生长锥的塌陷，从而抑制轴突的再生。

4 免疫治疗

随着近年来免疫学研究的深入，免疫系统调节在青光眼性视神经保护中的作用引起了众多研究者的高度重视。Scshwartz［8］通过对碾压损伤视神经和挫伤脊髓的大鼠动物模型的研究发现，获得性免疫反应可以减缓神经元的继发损伤。这种免疫反应是由针对中枢神经系统相关自身抗原的T细胞介导。T细胞可以进入正常的中枢神经系统发挥免疫监视作用，不受血一脑屏障限制，因此受损组织可以在任何时候接受到保护性免疫作用。同时，T细胞还提供了一些有利于神经保护的细胞因子，如干扰素因子、BDNF，NGF等。Fisher等［9］对实验性视神经受损的鼠结膜下注射PLP(proteolipid protein)进行自动免疫，发现RGCs存活率显著高于对照组。因此可应用与中枢神经系统自身抗原相似的合成多肽进行视神经的自身免疫达到保护视神经的功能。

总之，在青光眼的治疗中，只有去除原发病因，注重视神经的保护性治疗，阻止视网膜神经节细胞进一步损害，保护视功能，才能使青光眼的治疗达到最佳效果。青光眼的视网膜神经节细胞保护性治疗，近几年来越来越受到人们的重视，随着视神经损害机制、视神经保护、组织工程学和干细胞工程学等方面研究取得了较大的进步，青光眼的视网膜神经节细胞保护性治疗必将取得令人瞩目的进展。

［1］ 张士胜，张琼，王康孙.亚洲年龄相关性眼病流行病学调查概览.国际眼科杂志，2006，6(4)：879-881.

［2］ Grunwold JE，Pihz J，Hariprasad SM，et al.Optic nerve and choroida circulation in glaucoma.Invest Ophthalmol Vis Sei，1998，39(12)：23-29.

［3］ Monison JC，Nylander KB，Lauer AK，et al.Glaucoma drops contro intraocular pressure and protect optic nerves in rat model of glaucoma.Ophthalmol Vis Sci，1998，39(3)：529.

［4］ Schwartz M.Physiological approaches to neuroprotection boosting oprotective autoi-mmuruty.Surv Ophtbahnol，2001，45(13)：256.

［5］ Toriu N，Yucel YH.Glaucoma and the brain.J Glaucoma，2001，1(11)：28-29.

［6］ 葛坚.青光眼防治工作中面临的问题与挑战.中华眼科杂志，2002，38：321-324.

［7］ Leaver SG，Cui Q，Plant GW，et al.AAV-mediated expression of CNTF promotes long-term survival and regeneration of adult rat retinalganglion cells.Gene Ther，2006，13(18)：132.

［8］ Schwartz M.Lessons for glaucoma from other neurodegenerative diseases：can one treatment suit them all?J Glaucoma，2005，14(4)：321-323.

［9］ Fisher J.Levkovitch-Verbin H，Schori H，et al.Vaccination for neuroprotection in the mouse optic nelwe：Implications for opticneuropathies.J Neurosei，2001，21(1)：136-142.

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