崔家辉 白 鹰 唐 伟 王 怡

（大连大学附属新华医院神经内一科，辽宁大连116021）

大面积脑梗死为颈内动脉主干、大脑中动脉主干或皮层支的完全性卒中，具有起病急骤、进展迅速、病情危重、致残致死率高特点。目前得到广泛认同的治疗方法是早期恢复血流的溶栓治疗，由于溶栓时间窗较严格，因此对已经失去溶栓治疗机会的患者来说，神经保护治疗就显得尤为重要。我们前期研究表明，NSE水平可作为急性大面积脑梗死早期诊断、判断病情、评估预后的敏感指标[1]。丁苯酞软胶囊具有保护线粒体的功能，它能够在脑缺血病理的多个环节发挥作用，尤其对缺血性脑卒中有较强的治疗作用。本文对急性大面积脑梗死患者使用丁苯酞软胶囊治疗，并对其血清NSE水平进行监测，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

所选病例均为2006年9月～2010年10月的入院治疗的患者，发病7d内入院，所有入选病例均符合全国第四届脑血管病会议（1995）修定标准，全部病例均经影像学检查、头颅CT或MRI检查证实。大面积脑梗死的定义为：面积同侧半球的1/2或1/3；或跨两个脑叶以上者；直径在4cm以上；总面积在20cm2以上者视为大面积脑梗死。排除脑出血及严重心功不全、肾功能不全者，严重肺感染、肝功异常、既往无心肌梗死、肝脏、肾脏、肌肉、肿瘤病史；将80例患者随机分为两组，每组40例；其中治疗组男21例，女19例，年龄45～78岁，平均（64.2±13.8）岁，合并高血压35例，冠心病（心绞痛）6例，糖尿病12例；对照组男22例，女18例，年龄47～80岁，平均（65.7±10.3）岁，合并高血压34例，冠心病6例，糖尿病10例，两组患者之间年龄经统计学处理后差异无显著性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

对照组用疏血通注射液6mL+0.9%氯化钠250mL静脉滴注，1次/d；口服阿司匹林肠溶片0.1g，1次/d；阿托伐他汀钙片20mg，1次/d。根据病情使用预防应激性溃疡、抗感染、降血压、降血糖药和脱水剂，保持水、电解质及酸碱平衡治疗。丁苯酞组为对照组加用丁苯酞软胶囊口服200mg，3次/d，持续治疗10d。

1.3 观察指标

以实验室指标为主，即患者空腹时测血清中NSE的含量。

1.4 检测方法

分别采集两组患者治疗前及治疗10d后急诊或入院时的静脉血5ml，立即于20min内离心取上清液，置-70℃冰箱保存待测。另对18例对照组患者和15例丁苯酞治疗组发病36h入院并存活的患者，分别于发病后36h、72h、120h和168h按上述方法收集标本。NSE试剂盒均由瑞典CanAg Diagnostics AB提供。采用酶联免疫吸附法测定，实验步骤严格按照试剂盒说明书要求进行。

2 结果

2.1 治疗前后两组血清NSE水平比较

丁苯酞治疗组和对照组在治疗前血清NSE水平二者间无显著性差异。在连续治疗10d后，两组NSE水平较治疗前均有下降，且丁苯酞治疗组低于对照组（P＜0.05），详见表1。

表1 两组治疗前后血清NSE水平比较（±s，U/L）

表1 两组治疗前后血清NSE水平比较（±s，U/L）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 治疗前 治疗后对照组（n=40） 40.54±11.39 37.69±10.89丁苯酞治疗组（n=40） 41.21±11.87 21.66±9.54*

2.2 发病36h入院的患者血清NSE动态变化

对33例发病36h入院的患者采用动态观察方法，显示对照组随着发病时间的延长，血清NSE的含量也逐渐升高，其中NSE含量于发病后第72小时达到峰值，而后逐渐下降；而丁苯酞治疗组发病后 72h、120h、168h均低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

大面积脑梗死为颈内动脉主干、大脑中动脉主干或皮层支的完全性卒中，主要病因为高血压、脑动脉硬化（60%）；心脏病：瓣膜病、内膜炎、心律失常（25%～30%）；脑动脉炎：细菌、消毒、病毒、原虫等引起的各种脑动脉炎（5%）。高血压动脉硬化、冠心病伴房颤是老年人大面积梗死的主要原因，其病理变化为由于颈内动脉或在脑中动脉主干等大动脉急性阻塞引起广泛性脑梗死，伴有明显的脑水肿；颅内压增高甚至发生脑疝，类似脑出血。脑梗死后中心区脑组织软化、坏死，并开始液化，形成大的梗死区。在大面积脑梗死急性期，由于大血管的闭塞而引起以其支配脑组织区域脑血流减少，脑组织迅速进入缺血状态，影像学可表现为血管支配区域脑组织缺血坏死，临床多表现为意识不清、失语、偏瘫及偏身感觉障碍。临床症状重、并发症多、预后差。意识障碍重；轻则嗜睡，重则昏迷，1～2d加重，生命指征不稳，出现高颅压综合征，严重时出现脑疝症状，局灶症状重，瘫痪、感觉障碍、失语、精神障碍等，并发症多，肺炎、内脏综合征、MOF预后差，死亡率（30%）、致残率高。

脑缺血再灌注的过程中导致大量的自由基产生，造成脂质过氧化，从而导致神经元损伤甚至脑细胞死亡[2]。脑缺血再灌注时，自由基对神经元的损伤可能与下列机制有关：①损伤血管内皮细胞，造成血管内皮细胞通透性增加，破坏血脑屏障[3]。②磷脂被降解，主要是细胞膜、细胞器膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，导致细胞生物膜变性，失去功能。③神经元细胞膜结构的改变使得细胞膜对Na+、Ca2+以及其他大分子物质的通透性增加，使脑细胞水肿进一步加重。④破坏的线粒体，使能量生成产生障碍；溶酶体裂解并释放出使神经细胞自溶的溶酶。⑤促进缺血脑组织释放兴奋性氨基酸，加速神经元的坏死。

NSE是定位于脑灰质神经细胞中枢神经系统特异的蛋白质，是脑缺血后神经元损伤的一种重要指标。动物研究实验表明，脑脊液（CSF）中NSE可用来判断脑梗死急性期脑损伤程度，如CT、磁共振成像等现代影像学技术是不能代替的[4]。血清中NSE的水平含量可能与脑损伤的程度有关，检测NSE可一定程度上反应脑梗死急性期神经元的损伤程度。临床研究表明，脑梗死患者的血清与CSF中NSE水平较对照组明显升高，且NSE的改变与CT所示的梗死面积呈正相关[5]。Barone等[6]观察到在脑缺血前NSE仅存在于神经元胞质中，缺血后梗死区的NSE便弥散分布到细胞间隙中，在对侧大脑半球的血管内也出现了NSE，原因是NSE从缺血损伤的神经元漏出后经过血脑屏障进入体循环，因此在外周血中也能测定到NSE。

表2 发病36h入院的患者血清NSE动态变化（χ±s，U/L）

作为新型抗脑缺血药物，丁苯酞软胶囊是一类人工合成的消旋体，活性成分为dl-3-正丁基苯酞，与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的结构相同。由于缺血性脑损伤是一个多基因、多靶点、多个病理机制参与的过程，十分复杂。动物药效学研究显示，丁苯酞软胶囊可阻断缺血性脑卒中导致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，减轻脑水肿，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用，可能与以下药理作用有关：（1）选择性抑制花生四烯酸（AA）及其代谢物介导的多种病理生理过程，提高脑血管内皮NO和人前列环素（PGI2）的水平，从而解除微血管痉挛、抑制血小板聚集[7]。（2）丁苯酞软胶囊直接作用于缺血区脑线粒体，保护线粒体功能与结构，增加脑内ATP和磷酸肌酸水平，增强脑组织对长时间缺血耐受性，调整脑缺血状况下脑能量的代谢平衡，从而使自由基的生成减少，缩小梗死面积，减轻脑水肿，使脑缺血区的血流量加大，修复脑缺血后神经功能的缺损[8]。（3）本品有重构缺血区微循环、改善侧支循环、增加微血管数量、保持微血管结构形态相对完整、增加缺血区灌注、减少梗死后出血的作用[9]。同时还可能通过抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，提高抗氧化酶活性等机制而产生脑保护作用，从而保护神经元，修复神经功能。

本研究结果显示，在治疗前NSE水平上，治疗组与对照组二者无显著性差异（P＞0.05）。治疗10d后NSE水平较治疗前均有下降，治疗组低于对照组（P＜0.05）。对33例发病36h入院的患者采用动态观察方法，显示对照组随着发病时间的延长，血清NSE的含量也逐渐升高，其中NSE含量于发病后第72小时达到峰值，而后逐渐下降。而采用丁苯酞的治疗组在发病后72h、120h、168h NSE的含量均低于对照组说明丁苯酞能够减轻脑缺血及再灌注的损伤，起到保护神经元的作用。

丁苯酞软胶囊可能通过多途径保护神经元，修复神经功能，大面积脑梗死后脑组织中的神经元受到一定程度的损伤，丁苯酞可能对急性大面积脑梗死患者有益。

[1]唐伟，白鹰，王卓尔.急性大面积脑梗死患者血清神经元特异性烯醇化酶、S100蛋白含量的变化[J].中国老年学杂志，2008，1：81-82.

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