陈升微,夏 斌,徐 静

肺癌的发病率和病死率居癌症首位,极易发生骨转移,发生率为 30%～40%,预后较差[1],溶骨性转移瘤常导致顽固性疼痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫症和其他神经压迫症状。早期识别和预测骨转移癌,有助于判断病情变化和采取治疗手段进行有效干预,对提高患者的生存质量有重要的临床意义。本研究旨在观察新型骨代谢生物标志物Ⅰ型胶原交联氨基末端肽 (NTx)和骨唾液酸蛋白 (BSP)对非小细胞肺癌骨转移的早期识别和预测的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择 2007年 6月—2009年 6月入住我院的非小细胞肺癌患者 76例,均经细胞学或组织学确诊。年龄 39～79岁,平均 58.3岁。其中男 55例,女 21例。依据初诊时有无骨转移分为两组,骨转移组 32例,无骨转移组 44例。骨转移诊断标准[2]:骨扫描提示多发骨转移;骨扫描阳性同时经CT或 MRI或 X线任一证实;骨扫描阳性同时有临床症状,如局部疼痛或压痛,病理性骨折,截瘫者;正电子发射计算机断层显像 CT(PET-CT)提示骨转移者。骨转移诊断标准中符合其中 1条即入选。排除以下病例:入组前 1年内有外伤性骨折患者,患有影响骨代谢的内分泌疾病 (如甲状腺和甲状旁腺功能改变、控制不良的糖尿病、风湿性或骨性关节病),预计生存期不超过 6个月者。

1.2 血清 NTx和 BSP水平检测 所有患者在入选时采集早晨空腹静脉血 2m l,室温下放置使之完全凝固后留取血清,-80℃保存待测 NTx和 BSP水平。用酶联免疫吸附法 (ELISA法)测定血清 NTx(试剂盒购自美国 Ostex International公司)和BSP(试剂盒购自加拿大 Bio-Wen公司)。

1.3 统计学方法 应用 SPSS 13.0软件分析数据。计量资料以±s)表示,两组比较采用 t检验,多组间比较采用方差分析。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨转移组与无骨转移组患者血清 NTx和 BSP水平比较骨转移组血清 NTX和 BSP水平显著高于无骨转移组,差异均有统计学意义 (P＜0.01,见表 1)。

表 1 两组患者血清 NTx和BSP水平比较Tab le 1 Comparison of the serum level of NTx and BSP between the two groups

2.2 血清 NTx和 BSP基线水平升高对新发骨转移癌的预测作用 随访 6个月应用 ECT、X线、CT、MRI等影像学检查对骨转移重新评估。44例骨转移癌患者有 12例在随访过程中新发生骨转移癌。新发骨转移癌组和初诊骨转移组血清基线 NTx和 BSP水平均显著高于无骨转移组,差异有统计学意义 (P＜0.05);新发骨转移组血清基线 NTx和 BSP水平略低于初诊骨转移组,但差异无统计学意义 (P＞0.05,见表 2)。

表 2 无骨转移组、新发转移组和初诊骨转移组血清 NTx和 BSP水平比较Tab le 2 Comparison of the serum level of NTx and BSP among non-bony metastasisgroup,new bony metastasis group and initially diagnosed bonymetastasis group

3 讨论

骨是肺癌远处转移的好发部位,肿瘤细胞在骨组织形成骨转移是一个多因素多步骤进程,其生物学机制包括血管发生、细胞外基质浸润、破骨细胞活化和骨重建等。骨转移中有多种分子指标与肺癌生存率相关,如血管生成因子、金属蛋白酶类、金属蛋白酶类组织抑制剂及影响骨吸收的组织蛋白酶 K、酸性磷酸酶、BSP等。目前有越来越多的研究显示骨代谢相关的生化指标可成为肿瘤骨转移潜在的预测、诊断、预后因素[2]。临床诊断骨转移最直接的方法是骨活检,但属有创操作,患者大多难以接受。X线、ECT、CT和 MRI是诊断骨转移的常用手段,但均有其应用限制。X线敏感性低,只有当骨转移灶直径≥1～2 cm,局部脱钙量达 30%～50%,X线才能发现骨小梁的破坏性病变。ECT可早于 X线检查 3～6个月发现骨损害,但假阳性率达40%～50%。CT扫描对早期骨转移癌的阳性检出率低、且难于判断骨硬化的性质是处于治疗过程中抑或是成骨性骨转移癌病情加剧期。MRI较核素骨扫描具有更高的敏感性、特异性与准确性,但用于筛查花费较高。因此,有必要应用骨代谢指标判断肿瘤的骨转移。

NTX是一个溶骨性骨代谢生化指标。它是由破骨细胞活性增加导致骨胶原降解产生的含有独特氨基酸序列的Ⅰ型胶原N末端肽,产生后释放至血循环并经尿排泄。NTX水平可用来预测溶骨型病变患者的骨量丢失速度、疾病进展危险、发生骨折的危险性。Kanakis等[3]研究显示,绝经后患乳腺癌合并骨转移者血清 NTx水平显著高于正常绝经后女性。Chung等[4]对 151例Ⅳ期非小细胞肺癌患者尿 NTx/Cr水平进行测定,33例有骨转移患者平均 NTx/Cr水平显著高于 l18例无骨转移。BSP是骨骼细胞外基质中的一种酸性糖蛋白,主要由成骨细胞、破骨细胞及软骨细胞合成。BSP通过与整合素识别介导新血管的生成和肿瘤细胞的黏附、迁移,另外其还与肿瘤细胞逃避免疫监视有关。体外研究表明,高表达 BSP的乳腺癌细胞具有较高的血管侵袭力和骨条黏附能力[5]。Papotti等[6]证实BSP是非小细胞肺癌患者独立的预后不良的因素。

本研究结果表明,骨转移癌组血清 NTx和 BSP水平显著高于无骨转移组,新发骨转移癌组和初诊骨转移组血清基线NTx和 BSP水平均显著高于无转移组,与王薇等[7]研究结果一致。提示血清 NTx和 BSP升高早于影像学的阳性发现,可用于非小细胞肺癌骨转移的早期识别和预测。通过探讨骨转移与骨代谢指标之间的关系,有助于及时发现骨转移,及早治疗,减少并发症,防止肺癌发展,减轻患者痛苦。NTx和 BSP可望成为骨转移癌发生的早期预测生化指标。但 NTx和 BSP早期诊断或预测骨转移癌的切点值 (cut point)尚需更多的病例观察进行总结。不同年龄段正常人群的血清 NTx和 BSP水平也需要流行病学调查来确定。

1 沈玉萍,韩宝惠,许青,等 .非小细胞肺癌骨转移的临床与预后分析 [J].第二军医大学学报,2009,30(9):1043-1047.

2 陈严严,李向阳,陈惟隽.骨代谢指标对肺癌骨转移诊断的意义[J].老年医学保健,2008,14(3):187-189.

3 Kanakis I,Nikolaou M,PectasidesD,etal.Determination and biological relevance of serum cross-linked typeⅠcollagen N-telopeptide and bone-specific alkaline phosphatase in breast metastatic cancer[J].Pharm Biomed Anal,2004,34(4):827-832.

4 Chung JH,Park MS,Kim YS,et al.Usefulness ofbo ne metabolic markers in the diagnosisofbonemetastasis from lung cancer[J].Yonsei Med J,2005,46(3):388-393.

5 杜红延,王捷,杨静,等.骨唾液蛋白 (BSP)高稳定表达对乳腺癌骨转移的促进作用 [J].解放军医学杂志,2007,32(8):815-817.

6 PapottiM,Kalebic T,VolanteM,et al.Bone sialoprotein is predictive ofbonemetastases in resectable non-small-cell lung cancer:a retrospective case-control study[J].J Clin Oncol,2006,24(30):4818-4824.

7 王薇,王雅杰,傅强.联合检测血清 NTx和 BSP对乳腺癌和肺癌骨转移的意义 [J].中国肿瘤生物治疗杂志,2008,15(5):478-483.